ANTİFOSFOLİPİD SENDROMU

 

 

 

Prof Dr Sara Şebnem KILIÇ

Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi

Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı

İmmunoloji Bilim Dalı

 

 

 

 

 

 

Adres:

Prof Dr Sara Şebnem KILIÇ

Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi

Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı

İmmunoloji Bilim Dalı, Görükle

16059, Bursa

Tel: 0 224 295 0418

Faks: 0 224 442 81 43

e-mail: sebnemkl@uludag.edu.tr

 

 

 

 

 

 

 

 


 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 


Özet:

APS (antifosfolipid sendromu) pediatri yaş grubunda vasküler tromboza neden olan bir bozukluktur. Bu sendrom primer veya altta yatan hastalığa bağlı olarak sekonder gelişebilir. Antifosfolipid antikorların (aPL) varlığı APS tanısında major serolojik bulgulardandır. En sık tespit edilen aPL lar lupus antikoagülan (LA), antikardiyolipin antikor (aCL) ve aβ2-GPI dir. Çocuklarda aPL’ye bağlı trombozun nadirliği nedeniyle hastalığın ideal tedavi protokollerinin belirlenmesi için çok merkezli, kontrollü çalışmalara ihtiyaç vardır.   

Anahtar kelimeler: antifosfolipid sendromu, tromboz, antikardiolipin antikoru, lupus antikoagülan

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Abstract:

APS is recognized increasingly as a leading cause of vascular thrombosis in the pediatric population. The syndrome may occur in isolation (primary APS) or in association with an underlying systemic disease. The presence of aPL is the central serologic finding of APS. The most commonly detected subgroups of aPL are LA, aCL and aβ2-GPI. Because of the rarity of aPL related thrombosis in children, the natural history and optimal management can be defined through large, multicenter, controlled studies.

Key words: Antiphospholipid syndrome, thrombosis, anticardiolipin antibodies, lupus anticoagulant

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ANTİFOSFOLİPİD SENDROMU

Antifosfolipid sendromu (APS) arteriyal ve venöz tromboz, tekrarlayan düşükler, serumda saptanan artmış antifosfolipid antikorlar (lupus antikoagülan, antikardiyolipin antikorlar) ile karakterize bir bozukluktur 1 . Bu sendrom primer veya altta yatan hastalığa bağlı olarak sekonder gelişebilir. Pediyatrik yaş grubunda ilk kez 1973 yılında Olive ve arkadaşları tarafından bildirilmiştir2 . İnfeksiyöz ajanların moleküler benzerlik mekanizması yolu ile otoantikor yapımını tetiklediği; böylece inflamatuar bir proçesin başladığı ve tromboza yol açtığı düşünülmektedir. Kompleman ve sitokinlerin olaya eşlik ettiğinin gösterilmesi ile tedavi yaklaşımında yeni ajanlar gündeme gelmiştir. İmmün system yanında genetic yatkınlık ve çevresel faktörler de göz ardı edilmemelidir 1.   

Antifosfolipid antikorların laboratuvar teşhisi:

Antifosfolipid antikorların (aPL) varlığı APS tanısında major serolojik bulgulardandır 3. Bu antikorlar fosfolipidden ziyade serumda fosfolipid bağlayan antikorlara karşı gelişmektedir. Bu proteinler arasında en sık antikor gelişenler anti-β2-glikoprotein I

(aβ2-GPI) and protrombindir. Daha az sıklıkta ise diğer fosfolipid bağlayan proteinlere karşı (protein C, protein S ve anneksin V) antikor gelişir 4. Bu antikorların yanında fosfolipidin kendisine bağlanan aPL da vardır. Bu antikorlar özellikle sifilis, infeksiyoz mononükleoz ve HIV enfeksiyonu, bazı ilaçlar tedavileri sırasında gelişebilir. 

En sık tespit edilen aPL lar lupus antikoagülan (LA), antikardiyolipin antikor (aCL) ve aβ2-GPI dir. LA (pıhtılaşma zamanınını uzatır) koagülasyon yöntemi ile tespit edilirken; aCL ve aβ2-GPI immunolojik incelemelerle ortaya konur. aCL fosfolipide , aβ2-GPI ise fosfolipid bağlayan proteine karşı gelişen immunolojik reaktivitedir 5.

APS tanısında LA daha özgün, aCL ise daha duyarlıdır. aCL nin duyarlılığı Ig M ve Ig A izotipine kıyasla Ig G için daha yüksek olup titreyle orantılı olarak artar. Hastalığın klinik bulguları ile aPL alt tipleri arasında bir orantı yoktur. Dolayısı ile aPL’rı saptamak için çeşitli testler kullanılır. APS‘lu bir hasta bir teste negative sonuç verirken diğer test pozitif olabilir. aCL test sonuçları isotipe ve titreye göre değerlendirilir. Ig M, Ig A ve  Ig G düzeyleri MPL, APL ve GPL unite (U) olarak verilir (20-80 U: normal-düşük pozitif;  80 U üzeri yüksek pozitif). LA testi fonksiyonel bir değerlendirme yöntemi olup; aPL ‘ın bu alt grubu parsiyel tromboplastin zamanı, Russell viper venom zamanı veya kaolin pıhtılaşma zamanı gibi testlerle ölçülür. LA’nın varlığında pıhtı oluşum zamanı uzamakta ve fibrin yapımı gecikmektedir. Beklenen olası bulgu kanama olmasına rağmen bu sendromda tromboz eğilimi görülür. Bir kısm APS hastasında ise sifilis hastalarında rastlanan VDRL antijenine karşı yanliş pozitif antikor geliştiği gözlenir 6.

   Sınıflandırma Kriterleri ve Tanı

   Klinik kriterler:

1)       Vasküler tromboz: Arteriyel, venöz veya kapiller bir veya daha fazla tromboz atağı. Tromboz tanısı radyolojik görüntüleme (dopler US vs.) veya histopatolojik olarak doğrulanmış olmalıdır.

2)       Gebelik morbidite:

a)        10 haftalık veya daha sonraki dönem gebelik dönemlerinde bir veya daha fazla açıklanmamış (morfolojik olarak normal ) fetus ölümleri.

b)       Morfolojik olarak normal ancak bir veya daha fazla premature doğum.

c)        Üç veya daha fazla açıklanmamış, ardışık, spontan düşük (Annenin hormonal, anotomik anomalilerinin; baba ve annenin kromozomal patolojilerinin dışlanmış olması şartıyla).

Laboratuvar kriterleri:

1)       Serum aCL Ig G ve/veya Ig M antikor pozitifliği ( 6 hafta arayla 2 veya daha fazla örneklemede )

2)       Plazmada 6 hafta arayla 2 veya daha fazla örneklemede iki yada daha fazla kez lupus antikoagülanının varlığı.

Tanı için klinik ve laboratuvar kriterlerden en az birinin olması gerekmektedir 7.

Patogenetik mekanizmalar:

Patofizyolojik mekanizmalar 4 başlık altına toplanmaktadır 8. 1) aPL, koagülasyon kaskad regülasyonunda görevli fosfolipid bağlayan proteinlerin fonksiyonunu module eder. (Örnek olarak β2-GPI ile etkileşerek active protein C, anttrombin III yolağı ve fibronolizis inhibisyonuna yol açar). 2) Endotelyal hücre aktivasyonu hücre yüzeyinde adezyon moleküllerinin ekspresyonunu ile birlikte sitokin ve prostaglandin salınımını artırır. Aktive endotelyal hücrelerde koagülasyonu tetikler. 3) Oksidanlara bağlı vasküler endotel hasarı. Okside düşük dansiteli lipoproteinler (LDL) makrofajlar tarafından fagosite edilince makrofaj aktivasyonuna ve endotewl hasarına neden olmaktadır. 4)aPL trombosit aktivasyonu ile trombosit adezyonu ve artmış tromboxan sentezine neden olarak tromboz oluşumunu tetikler.

Son çalışmalarda hayvan modellerinde viral ve bakteriyel peptidlerin moleküler benzerlik mekanizması yoluyla aPL yapımını uyarabildiği ve böylece tromboz oluşumunun gerçekleşebildiği belirtilmektedir 9 .

Patogenetik mekanizmaların yanında diğer faktörler de APS klinik bulgularının gelişmesinde rol oynar.  Çoğu hastada persistan yüksek antikor değerlerine rağmen asla tromboz gelişmemesi bu düşünceyi doğrular. Sigara içmek, hipertansiyon, oral kontraseptifler, obesite, ateroskleroz gibi protrombotik faktörler tromboz atağını tetikler. Ig G yapıdaki aCL pozitif bireylerin protrombotik risk faktörleri ve trombotik olay sayıları arasında bir korelasyon olduğu gözlenmiştir. Pediatik APS de patogenetik mekanizmalar tam olarak araştırılmamakla birlikte erişkinlerle benzer olduğu düşünülmektedir. Vasküler tromboz sıklığı çocuklarda daha azdır. Ancak sigara ve ateroskleroz gibi risk faktörlerine pediaatrik yaş grubunda pek rastlanmamaktadır 10.

Klinik bulgular

Gebelik morbiditesi dışındaki hemen tüm klinik bulgular erişkinlerdeki gibidir. Elli vakalık pediatric APS lu hasta serisinde kız hastaların daha fazla olduğu; başlangıç yaş sınırı ise 8 ay ile 16 yaş arasında değiştiği bildirilmiştir. Bu hastaların çoğu sistemik otoimmün hastalığa (SLE) ikincil APS tanısı almıştı. Birincil ve ikincil tanılı APS’lerde klinik bulguların benzer olduğu gözlenmiştir. Toplamda venöz trombozlu vaka sayısı daha fazla iken, arteriyel tromboz küçük yaştaki hastalarda daha sıktır 11.

Venöz Tromboz

Erişkinlerde olduğu gibi alt ekstremitenin derin ve yüzeyel venleri çocuklarda da en sık tutulan venöz tromboz bölgeleridir. Pulmoner emboli gelişen vakalar mevcuttur. Ayrıca vena kava inferior ve superiorun yanında renal, mezenterik, hepatic ve retinal ven trombozları da bildirilmiştir 11.

Arteriyel Tromboz

Serebral arterler pediatric grupta en sık tutulan arteriyel tromboz bölgesidir. Bu vakalarda felç ve geçici iskemik atak görülür. Retinal, koroner, hepatik, mezenterik ve periferik arterler diğer tutulan arter grubudur 10.

Sinir Sistemi Bulguları

APS’un en sık nörolojik komplikasyonları felç ve geçici iskemik ataktır. Felç sıklıkla orta serebral arterin beslediği bölgenin iskemisi ile ortaya çıkar. Serebral infarkt bazen sessiz seyredebilirken; çok sayıda arter tutulumunda veya geniş bir alanı sulayan damar  tutulumu meydana geldiğinde demans yada epileptik atağa yol açmaktadır 12. Oküler iskemik olaylar-retinal ven oklüzyonu, ani sağırlıkla karakterize sensörinöral işitme kaybı bildirilmiştir. Ayrıca bu hastalarda kore, tranvers myelopati, Guillain Barre sendromu, psikoz ve migren tipi başağrısı bildirilmiş ancak bu bulgular tromboz ile ilişkilendirilememiştir.

Kalp kapak anomalileri

Kapak kalınlaşması, kapak yetmezliği veya darlığı APS’un kalp bozukluklarındandır. Sıklığı konusunda bir bilgi yoktur. Mitral kapak en sık tutulan kapak olup, diğer kapaklar sırasıyla (aort, triküspit ve pulmoner) şeklindedir. APS’daki valvüler anomaliler romatizmal karditten farklı olup diffüz tutulum söz konusudur 13.

 

Deri Bulguları

Bacak ülserleri, livedo retikülaris, cilt nekrozu, parmak veya ekstremite gangreni, trombofilebit, nekrotizan purpura ve tırnak infarkları hastalığın deri bulgularındandır. Livedo retikülaris en sık görülen cilt bulgusudur. Bacak ülserleri daha fazla tibia ön yüzünde ve ayak bileğindedir. Ülserler ağrılı ve keskin sınırlı olup nekrotik bir merkezi vardır. Beyaz atrofik skar bırakarak iyileşirler10.

Trombositopeni ve hemolitik anemi

Trombositopeni genellikle hafiftir (100-150x109). Hastaların %10-20’sinde Coombs pozitifliğine rastlanmasına rağmen hemolitik anemi nadirdir. Hemolitik anemi ve trombositopeni birlikteliği (Evans sendromu) bildirilmiştir11.

Katastrofik antifosfolipid sendromu

Çoğu APS’lu hastada trombotik olay izole olup, rekürrens ilk olaydan aylar veya yıllar sonra olmaktadır. aPL pozitif hastalar bazen akut ve ağır bir seyir göstererek tüm vücutta yaygın trombozlarla karşımıza çıkabilirler. Bu durum katastrofik APS olarak adlandırılmış olup en az 3 farklı organ tutulumu günler ve haftalar içinde gerçekleşir. Büyük ve küçük damarlarda çok sayıda tromboz görülmektedir. Böbrek en sık tutulan organ olup bunu akciğer, santral sinir sistemi, kalp ve cilt izlemektedir. Vakaların %25’inde dissemine intravasküler koagülasyon gözlenir. Ağır trombositopeni, çoklu organ yetmezliği, solunum güçlüğü ve hipertansiyonla vakalar başvurmaktadır. Mortalite oranı % 50 oranında olup ölüm nedeni çoklu organ yetmezliğidir 14. Hazırlayıcı faktörler; infeksiyonlar, cerrahi işlemler, kanser, lupus alevlenmeleri, warfarin tedavisinin kesilmesi ve oral kontraseptiflerin kullanılmasıdır. Katastrofik APS lupus vasküliti, sepsis, trombotik trombositopenik purpura, makrofaj aktivasyon sendromundan ayırt edilmelidir.

Ayırıcı tanı

Çocukluk çağında tromboza neden olabilecek durumlar gözden geçirilmelidir. Bunlar;

Faktör V Leiden, Protein C, Protein S, antitrombin III eksikliği, homosisteinemi, nefrotik sendrom, oral kontraseptifler, miyeloproliferatif  hastalıklar, Behçet sendromu, sistemik vaskülitler ve heparine bağlı trombozdur11.

Neonatal antifosfolipid sendomu

Gebelikte aPL antikorlar obsetrik ve fetusla ilgili komplikasyonlara neden olabilmektedir. Bunlar arasında erken ve geç düşükler (ilk, ikinci trimester), preeklampsi, intrauterin büyüme geriliği ve prematüritedir. Gebelikte düzenli aPL takibi ve uygun tedavi ile bu dönem bazen sorunsuz atlatılabilir. APS’lu gebe kadınlarda antikardiolipin antikorları plasentayı geçerek kord kanında tespit edilebilmektedir. Yenidoğan döneminde de bebekte bu antikorlar  mevcut  olup, genellikle 6 ayda dolaşımdan temizlenmektedir 15. Ancak anneden geçen aPL antikorlar ile yenidoğanda tromboz nadirdir. Genellikle spontan renal ven trombozu şeklinde karşımıza çıkar ve kateterli bebeklerde daha sık görülür. Bilindiği gibi prematür bebekler düşük antitrombin III seviyesine sahip olduğundan tromboza yatkınlıkları diğer yaş gruplarına kıyasla daha fazladır. Ancak APS’lu anne bebeklerinde tromboz oranının beklenenden daha az görülmesinin nedeni şu 2 mekanizmayla özetlenmiştir. a) Plasentadan geçen aPL Ig G alt gruplarının farklı geçiş kapasitelerinin olması (örneğin daha patojenik Ig G2 nin plasental geçişinin az olması) b) yenidoğanın damar yapısının tromboza meyilli olmaması.

Şu ana kadar yenidoğanda yapılan çalışmalar ek risk faktörlerinin (kateter gibi) de varlığının tromboz gelişimi için önemli olduğunu ortaya koymuştur. APS’lu anne bebekleri aPL serumdan temizlenene kadar izlenmelidir. Ayrıca ailesinde APS’lu birye olamayan vasküler trombozlu her yenidoğan bu tanı açısından irdelenmelidir10.

Sistemik Lupus Eritematözlü hastalarda antifosfolipid antikorların önemi

Juvenil SLE’da aCL pozitifliği (% 19-87) iken LA pozitiflik oranı % 10-62’dir. Yapılan çalışmalarda yüksek aCL düzeyinin nöropsikiatrik bulguların varlığı ile korele olduğu gözlenmiştir. Juvenil SLE’da vasküler tromboz sıklığı % 0 ile 24 arasında değişmektedir 16-17. LA pozitifliğinin  aCL’ye kıyasla trombotik olaylarla korelasyonu daha fazladır.

Son yapılan çalışmalardan birinde aPL pozitifliğinin mikroanjiyopatik nefropati gelişimi ile birlikte olduğu gösterilmiştir. Klinik olarak bu durum, hipertansiyon, proteinüri ve renal yetmezlikle karakterizedir. Tedavide immünsupresif ajan yerine antikoagülan tedavi (warfarin) kullanıldığından apL’ye bağlı nefropatiden haberdar olmak önemlidir.

Diğer sistemik hastalıklarda antifosfolipid antikorlar

Juvenil inflamatuar artritte aCL antikor pozitiflik oranı %7 ile 53 arasında değişmektedir 10,17. Hastalık aktivitesi ve aCL varlığı arasında bir korelasyon gösterilemediği gibi bu hastalarda APS klinik bulgularına da rastlanmamıştır. Serumda aPL’un saptandığı diğer pediatik otoimmün ve otoimmün olmayan sendromlar; juvenil dermatomiyozit, romatizmal ateş, Tip I diabet mellitus, HIV infeksiyonu ve atopik dermatittir. Ancak bu hastalarda antikor varlığına rağmen APS’un klinik bulgularına nadiren rastlanmıştır.

Tedavi

Asemptomatik antifosfolipid antikorlar pozitif bireyler

LA ve aCL  antikorları çocuklarda altta yatan herhangi bir hastalık olmadan bulunabilmektedir. Düşük titrede bulunan aPL genellikle öneceki aşı veya geçirilmiş enfeksiyona bağlıdır. Tromboz ve aPL arasında bir birliktelik saptanmasına rağmen, aPL pozitif çoğu birey asemptomatik olarak yaşamaktadır. Bu nedenle tarama testleri esnasında saptanan asemptomatik bireylerdeki aPL pozitifliğinin klinik önemi azdır 9.

Bu grup hastada proflaktik tedavinin yeri tartışmalıdır. Yapılan çalışmalarda bir grup bu hastalara düşük doz aspirin verilmesini önerirken, bir başka grup hidroksiklorokin önermiştir. Ancak bilindiği gibi çocuklarda tromboz için risk faktörleri erişkinlere göre çok daha azdır. Uzun süreli immobilizasyon ve operasyonlardan sonra subcutan heparin tedavisi düşünülebilir11. aPL pozitif adölesanlar sigara içimi ve oral kontraseptif kullanımı  açısından dikkatle izlenmelidir.

Trombozlu antifosfolipid antikorlar pozitif hastalar    

APS’daki trombozun tedavisi herhangi sebepten kaynaklanan bir trombozdan farklı değildir. Katastrofik APS tedavisinde yüksek doz kortikosteroidler, siklofosfamid, plazmaferez, immunoglobulin ve antikoagülanlar kullanılabilmektedir. İmmün baskılayıcı tedaviler sadece hayatı tehdit eden komplikasyonlar geliştiğinde önerilir. Bu tedaviler tromboz gelişme riskini engellemeyeceği gibi tedavi kesiminde otoantikor pozitifliği yeniden saptanmaktadır. Fibrinolitik ajanlar streptokinaz, ürokinaz tedavileri de değişik başarı oranları ile kullanılmıştır.

Antikoagülan tedavi protokolü için değişik çalışmalar bulunmaktadır. Warfarin yada aspirin proflaksisis INR: 2-3 arasında tutulacak şekilde başlanır18. Ancak bu koruyucu tedavi ne kadar devam ettrilmeli, yada ideal INR düzeyi hakkında tartışmalar yoğundur. Daha az kullanılan tedavi metodları ise prostasiklin, defibrotide, danazol, siklofosfamid, azotiopirin, hemodiyaliz ve splenektomidir.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

KAYNAKLAR

1.        Levine JS, Branch DW, Rauch J.  The antiphospholipid syndrome. N Engl J Med. 2002; 346(10):752-63.

2.        Olive D, André E, Brocard O, Labrude P, Alexandre P. Systemic lupus erythematosus manifested by thrombophlebitis of the lower limbs. Arch Fr Pediatr. 1979 ;36(8):807-11.

3.        Wilson WA, Gharavi AE, Koike T, Lockshin MD, Branch DW, Piette JC, Brey R, Derksen R, Harris EN, Hughes GR, Triplett DA, Khamashta MA. International consensus statement on preliminary classification criteria for definite antiphospholipid syndrome: report of an international workshop. Arthritis Rheum. 1999;42(7):1309-11.

4.        Hanly JG, Hong C, Smith S, Fisk JD.  A prospective analysis of cognitive function and anticardiolipin antibodies in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 1999 ;42(4):728-34.

5.        Hanly JG.  Antiphospholipid syndrome: an overview. CMAJ. 2003 Jun 24;168(13):1675-82.

6.        Brandt JT, Barna LK, Triplett DA. Laboratory identification of lupus anticoagulants: results of the Second International Workshop for Identification of Lupus Anticoagulants. On behalf of the Subcommittee on Lupus Anticoagulants/Antiphospholipid Antibodies of the ISTH. Thromb Haemost. 1995;74(6):1597-603.

7.        Wilson WA. Classification criteria for antiphospholipid syndrome. Rheum Dis Clin North Am. 2001 ;27(3):499-505, v.

8.        Espinosa G, Cervera R, Font J, Shoenfeld Y.  Antiphospholipid syndrome: pathogenic mechanisms. Autoimmun Rev. 2003 ;2(2):86-93.

9.        Girón-González JA, García del Río E, Rodríguez C, Rodríguez-Martorell J, Serrano A. Antiphospholipid syndrome and asymptomatic carriers of antiphospholipid antibody: prospective analysis of 404 individuals. J Rheumatol. 2004 ;31(8):1560-7.

10.     Ravelli A, Martini A. Antiphospholipid syndrome in pediatrics. Rheum Dis Clin North Am. 2007; 33(3):499-523.

11.     Ravelli A, Martini A. Antiphospholipid syndrome. Pediatr Clin North Am. 2005;52(2):469-91.

12.     Angelini L, Ravelli A, Caporali R, Martini A. Antiphospholipid antibodies in children with idiopathic cerebral ischaemia. Lancet. 1994; 344(8931):1232.

13.     von Scheven E, Athreya BH, Rose CD, Goldsmith DP, Morton L.  Clinical characteristics of antiphospholipid antibody syndrome in children. J Pediatr. 1996; 129(3):339-45.

14.     Asherson RA. The catastrophic antiphospholipid syndrome, 1998. A review of the clinical features, possible pathogenesis and treatment. Lupus. 1998;7 Suppl 2:S55-62.

15.     Avcin T, Cimaz R, Meroni PL. Recent advances in antiphospholipid antibodies and antiphospholipid syndromes in pediatric populations. Lupus. 2002;11(1):4-10.

16.     Shergy WJ, Kredich DW, Pisetsky DS. The relationship of anticardiolipin antibodies to disease manifestations in pediatric systemic lupus erythematosus. J Rheumatol. 1988;15(9):1389-94.

17.     Ravelli A, Caporali R, Di Fuccia G, Zonta L, Montecucco C, Martini A. Anticardiolipin antibodies in pediatric systemic lupus erythematosus. Arch Pediatr Adolesc Med. 1994;148(4):398-402.

18.     Khamashta MA, Cuadrado MJ, Mujic F, Taub NA, Hunt BJ, Hughes GR. The management of thrombosis in the antiphospholipid-antibody syndrome. N Engl J Med. 1995 13;332(15):993-7