HİPERİMMUNGLOBULİN E SENDROMU

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Prof Dr Sara Şebnem KILIÇ

Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi

Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı

İmmunoloji Bilim Dalı

 

 

 

 

 

 

Adres:

Prof Dr Sara Şebnem KILIÇ

Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi

Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı

İmmunoloji Bilim Dalı, Görükle

16059, Bursa

Tel: 0 224 2950418

Faks: 0 224 442 81 43

e-mail: sebnemkl@uludag.edu.tr

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Özet

Hiperimmunglobulin E  sendromu (HES) serum immunglobulin E düzeyinde yükseklik, kronik ekzema, tekrarlayan stafilokok enfeksiyonları, pnömatosel, nötrofil kemotaksis bozukluğu ve değişken T hücre fonksiyon bozukluğu ile karakterize bir hastalıktır. Aşırı Ig E üretiminin nedeni bilinmemektedir. Hastalığı belirleyici kesin bir laboratuar incelemesi veya tanı koydurucu bulgu yoktur. HES aynı zamanda iskelet anomalileri ile birliktedir. HES’da rastlanan diğer klinik bulgular, kaba yüz görünümü, soğuk cilt abseleri, eozinofili, mukokütanöz veya sistemik kandidoz, osteomiyelit ve artrittir. Bazı ailelerde hastalığın genetiği kromozom 4q ile ilişkilendirilmiştir. Vakaların çoğu karşımıza sporadik olarak çıkarken, otozomal dominant ve resesif kalıtımda görülmektedir. Hastalığın öncü bulgularının tanınması erken tanı ve proflaktik tedbirlerin alınmasını sağlayacaktır.

 

Anahtar kelimeler: Hiperimmunglobulin E  sendromu, Job sendromu, Ig E, pnömatosel, ekzema.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Abstract

Hyperimmunoglobulin E syndrome (HES) is a primary immunodeficiency disease characterized by markedly high titers of serum immunoglobulin E (IgE), chronic eczema, recurrent staphylococcal infections, pneumatoceles, reduced neutrophil chemotaxis, and variable impaired T cell function. The mechanisms responsible for hyperproduction of IgE in HES patients are presently unknown. There are no clinical tools for diagnosis and definitive laboratory investigation. HES is also associated with skeletal abnormalities. Variations in HES include coarse facies, cold cutaneous abscesses, mild eosinophilia, mucocutaneous or systemic candidiasis, osteomyelitis, and arthritis. A genetic linkage to a region on chromosome 4q has been reported in several families. Most cases are sporadic, but both autosomal dominant forms of HES and autosomal recessive forms have been described. Recognition of the early presenting findings of hyper-IgE syndrome can lead to earlier diagnosis as well as to institution of prophylactic measures.

 

Key words: Hyperimmunoglobulin E syndrome, Job’s syndrome, Ig E, pneumatocele, eczema.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hiperimmunglobulin E  sendromu (HES) kronik dermatit, serum immunglobulin E düzeyinde yükseklik ve tekrarlayan ağır enfeksiyonlarla karakterize bir hastalıktır. Bu hastalık aynı zamanda Job sendromu adıyla da anılmaktadır. İlk kez 1966 yılında iki kız hastada bildirilen bu sendromda ekzamatöz dermatit, tekrarlayan sinopulmoner infeksiyonlar, staphylococcus (staph.) aureus etkenli soğuk cilt abseleri mevcuttu (1). Buckley ve arkadaşları (2), 1972 yılında bildirdikleri iki erkek vakada yukarıdaki klinik bulgulara ek olarak serum immunglobulin E yüksekliği, candida albicans ve staph. aureusa karşı  deride hipersensitivite reaksiyonunun farkına varmışlar.

Pek çok sistemin tutulumuna yol açan ve oldukça nadir olarak görülen bu hastalıkta immün sistem, dişler, bağ ve iskelet doku etkilenebilmektedir (3). HES’lu  hastaların klinik tabloları arasında tekrarlayan stafilokok etkenli deri ve akciğer enfeksiyonları, akciğerlerde pnömatosel oluşumu, ekzema, mantar enfeksiyonları ve eozinofili mevcuttur. Altta yatan immunolojik bozukluk tam olarak ortaya konamayan bu hastalıkta, kız erkek dağılımı eşittir. İnsidensi < 10-6 olarak bildirilmektedir. Vakaların çoğu karşımıza sporadik olarak ve erken yaşta çıkarken, otozomal dominant kalıtıma da rastlanmaktadır (4.5). HES’lu 30 hasta ve yakınlarında otozomal dominant kalıtımı gösteren bir geçiş şekli bildirilmiş olup, bu ailelerin bazılarında hastalıkla ilgili genin 4. kromozomla ilişkilendirilebileceği üzerinde durulmuştur (6). Son zamanlarda  yapılan bir çalışmada Grimbacher ve arkadaşları akraba olan 13 HES’lu hastada otozomal resesif bir kalıtım gözlendiğini bildirmişlerdir (7). Minegishi ve arkadaşları 2006 yılında otozomal resesif geçiş gösteren hiperimmunoglobulin E sendromlu hastalarda Tyk2  gen mutasyonunu saptamışlardır (8). Aynı grup 2007 yılında ise otozomal dominat kalıtımlı geçiş gösteren HIES’lu hastalarda STAT3 geninde dominant negatif mutasyonları göstermişlerdir. Onbeş akraba olmayan HIES’lu hastanın sekizinde, beş farklı mutasyon STAT3’ün DNA bağlayan domaininde bulunmuştur (9). STAT3 geni 17q21 de lokalizedir. Bu hastaların periferik kan hücrelerinin IL-6 ve IL-10 gibi sitokinlere in vitro immün yanıtları yetersizdir. STAT3 pek çok sitokin, büyüme faktörleri ve hormonlara cevap olarak aktive edilen bir sinyal iletim molekülüdür (Şekil 1) . Bu çalışma, STAT3 molekülünün insan immün sisteminde oynadığı farklı rollerin gösterilmesi ve yıllardır altta yatan genetik patolojinin ortaya konamadığı HIES’in aydınlatılması açısından önemlidir. Holland ve grubu 2007 yılında yayınlanan geniş bir seride otozomal dominant kalıtımlı HIES’lu hastalarda STAT3 gen mutasyonlarına dikkat çekerken aynı zamanda klinik skorlama ile gen mutasyon korelasyonuna işaret etmişlerdir (10).  

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Otozomal dominant kalıtımlı Hiperimmunglobulin E  sendromu

 

Ekzema, tekrarlayan cilt abseleri, pnömatoselin görüldüğü pnömoni atakları, mukokütanöz kandidoz, yüksek serum Ig E düzeyleri ve eosinofili ile seyreder (11).

İnfeksiyon tipleri:

Derin yerleşimli bakteriyel enfeksiyonlar, tekrarlayan deri abseleri, pnömoni, kronik otitis media ve sinüzittir. Kalıcı pnömatosel oluşumu ve bronşiektazi tekrarlayan pömonilerin bir sekeli olarak karşımıza çıkabilmektedir. Daha az sıklıkta görülen infeksiyon tipleri ise septik artrit, selülit, osteomiyelittir. En sık rastlanan bakteriyel infeksiyon etkeni Staph aureus olmakla birlikte, Hemophilus influenza, grup A streptococcus, Escherichia coli ve Pseudomonas kaynaklı infeksiyonlarla da karşılaşılmaktadır. Bakteriyel pnömoniler üzerine zaman zaman Aspergillus fumigatus’ un etken olduğu süperenfeksiyonlar eklenebilmektedir.  Mantar enfeksiyonları ağız, tırnak ve saçlı deriyide kapsayabilecek şekilde ciltte görülmektedir. Candida etkenli özefajit, menenjit ve pnömoni ise daha az sıklıktadır. Criptococcosis ve histoplasmosis vakalarıda HES kliniğinde yer almaktadır. Viral enfeksiyonlardan ise herpes virus etkenli mukozal ve cilt enfeksiyonları daha fazla otozomal resesif formda bildirilmiştir. Hastalığın erken tanısı ile proflaktik anti-stafilokok tedavi başlanmasının pnömatosel oluşumu ve yaratacağı komplikasyonların önüne geçilebileceği gösterilmektedir (12,13).

Cilt bulguları

Papüler tarzda ve kaşıntılı olan kronik ekzema sıklıkla likenifikasyonla sonuçlanmaktadır. Cilt döküntülerinin dağılım ve karakteristik özelliği atopik dermatitten farklıdır. Atopik dermatitteki cilt bulguları erken çocukluk döneminde başlamakta ve vücudun daha fazla fleksör yüzeylerini tutmaktadır. Eritematöz zeminde yerleşimli papüler lezyonlardır. HES’da ise tutulum yüzde ve vücudun ekstansör yüzeylerinde olup lezyonlar keskin sınırlarla ayrılmıştır ve zeminde eritem yoktur (14).

Ancak yine de süt çocukluğu döneminde atopik dermatit ve HES’unu ayırmak kolay olmamaktadır. Çünkü her iki hastalık tablosunda da kaşıntılı dermatit, eosinofili ve yüksek serum Ig E düzeyi mevcuttur. Ayırıcı tanıda dikkat edilecek klinik ipuçları şu şekilde sıralanabilmektedir. Atopik dermatitli hastalarda veya aile bireylerinde gıda allerjsi, astım, alerjik rinit sıklıkla saptanabilir. Bu hastalarda staph. aureusa bağlı deri infeksiyonları yüzeyel iken HES’lu hastalarda derin yerleşimlidir.  Mukokütanöz kandidoz  HES’lu olgularda sıklıkla görülür. Atopik dermatitte lezyonlar 2-4 ay sonrası başlarken, HES’nda ise yaşamın ilk iki ayı esnasında da cilt bulguları mevcuttur. HES’un daki yüksek Ig E değeri staph. aureusa karşıdır (15).

Diğer bulgular

Hastalarda kaba yüz görünümü (Resim-1), geniş burun köprüsü, belirgin bir burun, yanaklar ve çene arasındaki orantısızlık dikkat çeken bulgulardandır (16).Tekrarlayan kemik kırıkları vakaların neredeyse yarısında gözlenmekte olup daha fazla uzun kemiklerde ve kostalardadır. Bu kırıklarına yol açan osteoporozun oluşma nedeni olarak da kemikde resorbsiyonla sonuçlanan artmış monosit/makrofaj ve osteoclast aktivitesi suçlanmaktadır (17). Ksantelezma, göz kapak tümörleri, chalazia, strabismus korneal ülserle sonuçlanan vernal konjoktivit hastalığın göz tutulum bulgularındandır. Skolyoz, süt dişlerinin dökülmemesi sonucunda kalıcı dişlerde maloklüzyon, eklemlerde artmış elastikiyet, osteoporoz, tekrarlayan kemik kırıkları, osteokondritis dissekans ve kraniosinostoz  ise diğer eşlik eden klinik bulgular arasında olup daha fazla otozomal dominant kalıtımlı formda görülmektedir (18,19) Süt dişlerinin  kök rezorbsiyonundaki gecikme kalıcı dişlerin düzgün çıkmasını engellemektedir (20). Malinite açısından en çok lenfoid neoplazmlar ve adenokarsinomlar görülür (21,22)

Genetiği

Günümüze kadar 200’den fazla HES’lu hasta bildirilmiştir (23). Mental retardasyonlu bir HES’lu hastada kromozom 4q delesyonu bu bölgeye dikkat çekmiştir. HES’lu 57 hasta üzerinde yapılan bir çalışmada yine hastalığın genetiğinde bu bölgenin önemi vurgulanmış ama genetik heterojenitenin de varlığına işaret edilmiştir (6). Yine IL-4 reseptör polimorfizmi de nadir olarak bildirilmiştir (24).

 

Otozomal resesif kalıtımlı Hiperimmunglobulin E  sendromu

 

Tekrarlayan ciddi enfeksiyonlar (pnömoni, abse), ekzema, yüksek Ig E düzeyi ve eosinofili ile karakterizedir. Otozomal resesif kalıtımlı HES’lu hastaları otozomal dominant kalıtım şekli gösterenlerden ayırmakta kullanılabilecek 4 ana husus şu şekildedir (7).

1) Aile ağacında otozomal resesifi düşündüren geçiş şekli,

2) Bağ doku hastalığı görülmemekte,

3) Farklı infeksiyon tipleri (ağır molluscum contagiosum ve herpes virüs enfeksiyonları gibi.),

4) Sıklıkla karşılaşılan merkezi sinir sistemi ile ilgili komplikasyonlardır.

Pnömoni sonrası pnömatosel oluşumu otozomal dominant kalıtımlı hastalarda sıklıkla mevcutken, otozomal resesif tipte geçiş gösterenlerde hiç gözlenmemiştir. Staph aureus, Hemophilus influenza, P mirabilis, P aeruginosa ve Criptococcus etkenli tekrarlayan ağır enfeksiyonlar hastaların kliniğinde yer alır. Eosinofili düzeyi  otozomal resesif tipte daha yüksektir. Viral ve fungal enfeksiyonlara yatkınlığın bu formda daha sık görülmesi nedeniyle T hücre defektinin altta yatabileceği düşünülmektedir. Kronik, tedaviye dirençli molluscum contagiosum, herpes virüs enfeksiyonları ve sonrasında keratit nadir değildir (23,25). Otozomal resesif kalıtımlı HES’lu hastalarda merkezi sinir sistemi ilgili bulgular arasında hempleji, fasial paralizi, rüptüre anevrizma, gri cevherde kistik oluşumlar, criptococcus menenjiti, serebral emboli şeklindedir (7). Serebral vasküler hasarlanmaya neden olan durumlar arasında eosinofili, otoimmün hastalıklar veya infeksiyon sayılabilir. Yine bu hastalarda otoimmün hastalıklara daha sık rastlanmaktadır. İskelet sistemi ve diş etkilenimi pek gözlenmeyen bu formda hastalığa neden olan genin 4q21 de lokalize olduğu bildirilmektedir. Otozomal resesif kalıtımlı HES’lu hastaların tümünün anne babası akraba olduğu ve birden fazla genetik lokusun hastalığa neden olduğu ileri sürülmüştür (26). Tablo 1 de otozomal dominant ve otozomal resesif HES’na ait klinik bulgular  verilmektedir.

LABORATUVAR BULGULARI

Serum Ig G, Ig M, Ig A düzeyleri ve serum total kompleman aktivitesi normaldir. Periferik eosinofili (> 700 / ml) ve serum Ig E yüksekliği hastalığın en sık görülen laboratuvar bulgusudur (27). Serum Ig E düzeyleri ve total eozinofil sayısı otozomal resesif formda diğerine kıyasla oldukça yüksek olup (17.500/ml)   tüm immünglobulinler artmıştır (23). Akut pnömonide balgamda da eosinofili saptanmaktadır. Serum Ig E düzeyi erken çocukluk döneminde 2500 IU/ml veya daha üzerindedir. Çeşitli bakteri ve mantarlara karşı üretilen aşırı Ig E antikorlar varlığı altta yatan immün regülasyon bozukluğunu yansıtmaktadır. Reaksiyonel Ig E yapısındaki bu antikorlar inflamatuvar reaksiyonun gelişmesine neden olmaktadır (28,29). Hastaların kliniğinde yer alan soğuk abselerin varlığı nötrofil fonksiyonlarındaki bozukluğa dikkat çekmektedir. Nötrofil sayısı ve respiratuvar burst aktivitesi normalken, hastaların bir bölümünde nötrofil ve monosit kemotaksisinin bozuk olduğu gösterilmiştir (30,31). Ancak bu bozukluğun nedeninin primer olarak lökositlerden kaynaklanmadığı, hastaların serumlarında bulunan bir faktörün etkili olabileceği bildirilmiştir. Staph aureus a spesifik Ig E antikorları mast hücrelerinden histamin salımına yol açmakta, histamin ise nötrofil fonksiyonlarında bozulmaya neden olmaktadır. H2 reseptör antagonistleri ile bu durumun düzeldiği gösterilmiştir. HES’lu hastaların serum ve idrarlarında histamin düzeyi yüksektir. Ayrıca solubl Ig E komplekslerin nötrofil kemotaksisini etkileyen faktörlerden biri olduğu düşünülmektedir. Başka bir yayında ise monositlerden salınan kemotaktik inhibitör faktörün nötrofil kemotaksisini bozduğu ileri sürülmüştür. T hücre sayıları normal olan otozomal resesif formlu hastalarda  Candida ve Staphylococcusa karşı lenfosit çoğalımında bozukluk T hücrelerinde bir defektin olabileceğini düşündürmektedir (7). Ancak otozomal dominant kalıtımlı HES’lu hastardaki immunolojik bozukluğun T ve B hücrelerinden ziyade monosit-makrofaj veya endotel hücre kökenli  olabileceği düşünülmektedir (12).  

Th1 ve Th2 sitokin dengesinde Th2 lehine artışın hastalığın patogenezinde önemli rol oynayabileceğine dikkat çekilmiştir. Staph. aureusa ile uyarılan HES li hastaların in vitro lenfositlerinin yüksek düzeyde  IL-4, IL-10 ve IL-13 ürettikleri ve  Ig dönüşümünün (switching) Ig E lehine gerçekleştiği görülmüştür (32-36). Chehimi ve arkadaşları (27), HES’lu hastalarda anormal sitokin gen ekspresyonunun bu sitokin üretim dengesizliğine yol açabileceğini bildirmişlerdir.

 

Tablo-1: Klasik ve otozomal resesif HES’na ait klinik bulgular 

 

 

Klasik HES

OR-HES

Kaltım

otozomal dominant

otozomal resesif

Kronik ekzema

+

+

Tekrarlayan Abseler

+

+

Tekrarlayan pnömoni

+

+

Pnömatosel

+

-

Ig E düzeyi (IU/ml)

1875-58.200

1700-45.000

Eosinofili

726-2034/ml

2500-18.000/ml

Serebral semptomlar

+

+

Vaskülit

-

+

Molluscum contagiosum

-

+

Herpes virüs enfeksiyonları

-

+

Tekrarlayan kırıklar

+

-

Skolyoz

+

-

Eklem elastikiyeti

+

-

Süt dişlerinin dökülmesinde gecikme

+

-

Ölüm

Erişkin

Çocuklukta

 

Tedavi

Hastalığın kesin bir tedavisi yoktur. Cilt lezyonlarının antibiyotik veya antifungal ajanlarla tedavisi, abselerin direnajla cerrahi tedavisi gerekir. Staphylococcusa karşı proflaktik antibiyotik kullanımı (ko-trimetaksazol veya oral sefalosporin) cilt abseleri ve pnömoni ataklarını azaltmaktadır. Staph auerus etkenli cilt enfeksiyonlarında topikal antibiyotik yanında sistemik antibiyotik tedavisi gerekir (23). Mukokütanöz kandidoz gelişen olgularda oral triazol grubu antifungal tedaviye yanıt oldukça iyidir. Pnömoni atakları genellikle afebril olduğundan hastalar kendilerini iyi hissederler ancak tedaviye yanıtları uzun ve güçtür. Pnömoni sonrası tipik komplikasyonu olan kist gelişimi gözlenebilmekte ve bu kaviteler süperenfeksiyona yol açabilmektedir. Tedavisi çok güç olup genellikle sonrasında bronşiektazi gelişmektedir. Ampiyem tedavisi cerrahidir (12).   

İmmün modulatör tedavilerin (levamizol vb) etkili olmadığı saptanmıştır. IFNg ve IFNa dirençli virüs enfeksiyonlarının tedavisinde kullanılmaktadır (23). IVIG tedavisi anti-idiyotip etki ile Ig E nötralizasyonuna yol açarak Ig E seviyesini düşürür aynı zamanda bu hastalarda kapsüllü mikroorganizmalara antikor yapımı bozuk olduğundan pasif antikor infüzyonu için IVIG tedavisi gereklidir (37). Otozomal dominant formlu 2 HES’lu hastaya kemik iliği nakli yapılmış ancak vakalardan biri kaybedilirken diğerinde hastalık nüks etmiştir. Otozomal resesif form daha ağır seyrettiğinden bu hastalarda kemik iliği nakli düşünülebilir (38,39).

 

 

KAYNAKLAR

 

1.        Davis SD, Schaller J, Wedgwood RJ. Recurrent, 'cold', staphylococcal abscesses (Job's) syndrome Lancet 1966; 1: 1013-15.

2.        Buckley RH, Wray BB, Belmaker EZ . Extreme hyperimmunoglobulinemia E and undue susceptibility to infections. Pediatrics  1972; 49: 59-70.

  1. Hill HR, Ochs HD, Quie PG et al. Defect in neutrophil granulocyte chemotaxis in Job’s syndrome of recurrent ‘‘cold’’ staphylococcal abscesses. Lancet 1974;2:617-9.

4.        Grimbacher B, Holland SM, Gallin JI, Greenberg F, Hill SC, Malech HL. Hyper-Ig E syndrome with recurrent infections an autosomal dominant multisystem disorder. N Engl J Med  1999; 340: 692-702.

  1. Grimbacher B, Belohradsky BH, Holland SM. Immunoglobulin E in primary immunodeficiency diseases. Allergy 2002;57:995-1007.
  2. Grimbacher B, Schaffer AA, Holland SM et al. Genetic linkage of hyper-IgE syndrome to chromosome 4. Am J Hum Genet. 1999; 65:735-44.
  3. Renner ED, Puck JM, Holland SM et al. Autosomal recessive hyperimmunoglobulin E syndrome: a distinct disease entity. J Pediatr 2004; 144(1):93-99.
  4. Human tyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity. Minegishi Y, Saito M, Morio T, Watanabe K, Agematsu K, Tsuchiya S, Takada H, Hara T, Kawamura N, Ariga T, Kaneko H, Kondo N, Tsuge I, Yachie A, Sakiyama Y, Iwata T, Bessho F, Ohishi T, Joh K, Imai K, Kogawa K, Shinohara M, Fujieda M, Wakiguchi H, Pasic S, Abinun M, Ochs HD, Renner ED, Jansson A, Belohradsky BH, Metin A, Shimizu N, Mizutani S, Miyawaki T, Nonoyama S, Karasuyama H. Immunity. 2006 Nov;25(5):745-55
  5. Minegishi Y, Saito M, Tsuchiya S, Tsuge I, Takada H, Hara T, Kawamura N, Ariga T, Pasic S, Stojkovic O, Metin A, Karasuyama H. Dominant-negative mutations in the DNA-binding domain of STAT3 cause hyper-IgE syndrome. Nature. 2007; 448(7157):1058-62)
  6. Holland SM, DeLeo FR, Elloumi HZ, Hsu AP, Uzel G, Brodsky N, Freeman AF, Demidowich A, Davis J, Turner ML, Anderson VL, Darnell DN, Welch PA, Kuhns DB, Frucht DM, Malech HL, Gallin JI, Kobayashi SD, Whitney AR, Voyich JM, Musser JM, Woellner C, Schäffer AA, Puck JM, Grimbacher B. STAT3 mutations in the hyper-IgE syndrome. N Engl J Med. 2007 ;357(16):1608
  7. Donabedian H, Gallin JI. The hyperimmunoglobulin E recurrent infection (Job’s) syndrome: a review of the NIH experience and the literature. Medicine 1983;62:195-208.

12.     Leung DY, Geha RS. Clinical and immunologic aspects of the hyperimmunoglobulin E syndrome. Hematol Oncol Clin North Am. 1988;2(1):81-100.

13.     Erlewyn-Lajeunesse MD. Hyperimmunoglobulin-E syndrome with recurrent infection: a review of current opinion and treatment. Pediatr Allergy Immunol. 2000;11(3):133-41.

14.     Chamlin SL, McCalmont TH, Cunningham BB, et al. Cutaneous manifestations of hyper-IgE syndrome in infants and children. J Pediatr. 2002;141(4):572-5.

15.     Hochreutener H, Wuthrich B, Huwyler T, Schopfer K, Seger R, Baerlocher K.Variant of hyper-IgE syndrome: the differentiation from atopic dermatitis is important because of treatment and prognosis. Dermatologica. 1991;182(1):7-11.

  1. Borges WG, Hensley T, Carey JC, Petrak BA, Hill HR. The face of Job. J Pediatr 1998;133:303-5.

17.     Leung DYM, Key L, Steinberg JJ, et al. Increased in vitro bone resorption by monocytes in the hyperimmunoglobulin E syndrome. J Immunol 1988 ; 140: 84-8.

18.     Kilic SS, Sanal O, Tezcan I, Ersoy F. Osteochondritis dissecans in a patient with hyperimmunoglobulin E syndrome. Turk J Pediatr. 2002;44 (4):357-9.

  1. Gahr M, Muller W, Allgeier B, Speer CP. A boy with recurrent infections, impaired PMN-hemotaxis, increased IgE concentrations and cranial synostosis—a variant of the hyper-IgE syndrome? Helv Paediatr Acta 1987;42:185-90.
  2. O’Connell AC, Puck JM, Grimbacher B, Facchetti F, Majorana A, Gallin JI, et al. Delayed eruption of permanent teeth in hyperimmunoglobulinemia E recurrent infection syndrome. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2000;89:177-85.

21.     Leonard G, Posadas E, Herrmann P, et al. Non-Hodgkin's Lymphoma in Job's Syndrome: A Case Report and Literature Review. Leuk Lymphoma. 2004;45(12): 2521-5.

22.     Chang SE, Huh J, Choi JH, Sung KJ, Moon KC, Koh JK. A case of hyper-IgE syndrome complicated by cutaneous, nodal, and liver peripheral T cell lymphomas. J Dermatol. 2002;29(5):320-2.

23.     Grimbacher B, Holland SM, Puck JM.Hyper-IgE syndromes. Immunol Rev. 2005 ;203:244-50.

24.     Chehimi J, Elder M, Greene J et al. Cytokine and chemokine dysregulation in hyper-IgE syndrome. Clin Immunol. 2001 ;100(1):49-56.

  1. Martins MN, Tullu MS, Mahajan SA. Molluscum contagiosum and Job’s syndrome. J Postgrad Med 2001;47:268-9.

26.     Hsu CT, Lin YT, Yang YH, Chiang BL. The hyperimmunoglobulin E syndrome. J Microbiol Immunol Infect. 2004 ;37(2):121-3.

27.     Vercelli D, Jabara HH, Cunningham-Rundles C, et al. Regulation of immunoglobulin (Ig)E synthesis in the hyper-IgE syndrome. J Clin Invest. 1990;85(5):1666-71.

28.     Saini SS, Klion AD, Holland SM, Hamilton RG, Bochner BS, Macglashan DW Jr. The relationship between serum IgE and surface levels of FcepsilonR on human leukocytes in various diseases: correlation of expression with FcepsilonRI on basophils but not on monocytes or eosinophils. J Allergy Clin Immunol. 2000;106(3):514-20.

29.     Garraud O, Mollis SN, Holland SM, et al. Regulation of immunoglobulin production in hyper-IgE (Job's) syndrome. J Allergy Clin Immunol. 1999;103 (2 Pt 1):333-40.

30.     Claasen JJ, Levine AD, Schiff SE, Buckley RH. Mononuclear cells from patients with the hyper-IgE syndrome produce little IgE when they are stimulated with recombinant human interleukin-4. J Allergy Clin Immunol. 1991;88(5):713-21.

  1. Van Scoy RE, Hill HR, Ritts RE, Quie PG. Familial neutrophil chemotaxis defect, recurrent bacterial infections, mucocutaneous candidiasis, and hyperimmunoglobulinemia E. Ann Intern Med 1975;82:766-71.
  2. Ito R, Mori M, Katakura S, et al. Selective insufficiency of IFN-gamma secretion in patients with hyper-IgE syndrome. Allergy. 2003 ;58(4):329-36.
  3. Borges WG, Augustine NH, Hill HR. Defective interleukin-12/interferon-gamma pathway in patients with hyperimmunoglobulinemia E syndrome. J Pediatr 2000 ; 136:176-180.

34.     Herrod HG, Erffmeyer JE, Valenski WR. Elevated in vitro IL-4 production in a patient with elevated serum IgE. Ann Allergy. 1994;73(5):444-8.

35.     Paganelli R, Scala E, Capobianchi MR, et al. Selective deficiency of interferon-gamma production in the hyper-IgE syndrome. Relationship to in vitro IgE synthesis. Clin Exp Immunol. 1991;84(1):28-33.

36.     Ohga S, Nomura A, Ihara K, et al. Cytokine imbalance in hyper-IgE syndrome: reduced expression of transforming growth factor beta and interferon gamma genes in circulating activated T cells Br. J. Haematol 2003; 121: 324-21.

37.     Wakim M, Alazard M, Yajima A, Speights D, Saxon A, Stiehm ER. High dose intravenous immunoglobulin in atopic dermatitis and hyper-IgE syndrome. Ann Allergy Asthma Immunol. 1998;81(2):153-8.

38.     Nester TA, Wagnon AH, Reilly WF, Spitzer G, Kjeldsberg CR, Hill HR. Effects of allogeneic peripheral stem cell transplantation in a patient with Job's syndrome of hyperimmunoglobulinemia E and recurrent infections Am. J. Med 1998; 105: 162-4.

39.     Gennery AR, Flood TJ, Abinun M, Cant AJ. Bone marrow transplantation does not correct the hyper IgE syndrome. Bone Marrow Transplant. 2000;25(12):1303-5.