IPEX SENDROMU

(İmmün disregülasyon, poliendokrinopati, enteropati, X’e bağlı geçen)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Doç Dr Sara Şebnem KILIÇ

Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi

Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı

İmmunoloji Bilim Dalı

 

 

 

 

 

 

Adres:

Doç Dr Sara Şebnem KILIÇ

Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi

Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı

İmmunoloji Bilim Dalı, Görükle

16059, Bursa

Tel: 0 224 442 84 00/ 10 56

Faks: 0 224 442 81 43

e-mail: sebnemkl@uludag.edu.tr

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Özet             

 

IPEX sendromu yaşamın ilk aylarından itibaren başlayan sistemik otoimmün orijinli bir hastalık olup, kronik daire, ekzematöz dermatit ve endokrinopati ile karakterizedir. Otoimmün nedenli diğer klinik bulgular ise Coombs pozitif hemolitik anemi, otoimmün trombositopeni, nötropeni ve tubuler nefropatidir. Tanı klinik bulgulara dayanmaktadır. FOXP3 hastalığa neden olan gendir. Hastaların büyük çoğunluğu sepsis veya metabolik problemlerden kaybedilmekte; çok az bir kısmı ise ikinci ve üçüncü dekata kadar yaşayabilmektedir.

 

Anahtar kelimeler: IPEX sendromu, FOXP3 geni, otoimmunite, endokrinopati.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Abstract

 

IPEX syndrome is characterized by the development of overwhelming systemic autoimmunity in the first year of life resulting in the commonly observed triad of watery diarrhea, eczematous dermatitis, and endocrinopathy seen most commonly as insulin-dependent diabetes mellitus. Most individuals have other autoimmune phenomena including Coombs positive anemia, autoimmune thrombocytopenia, autoimmune neutropenia, and tubular nephropathy. Diagnosis is based on clinical findings. FOXP3 is the only gene currently known to be associated with IPEX syndrome. The majority of affected males die within the first year of life of either metabolic derangements or sepsis; a few have survived into the second and third decade.

 

Key words: IPEX syndrome, FOXP3 gene, autoimmunity, endocrinopathy.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

IPEX sendromu immün disregülasyon, poliendokrinopati, enteropati ile karakterize x’e bağlı geçiş gösteren nadir bir hastalıktır. Hastalığın kliniğinde görülen çeşitli otoimmün hastalıklar, tip 1 diabet mellitus, enteropati, ekzema, anemi, trombositopeni ve hipotroididir. Hastalar genellikle erken çocukluk döneminde kaybedilmektedir (1). Scurfin proteinini kodlayan  FOXP3 genindeki (Xp11.23) mutasyon hastalığın genetik etiyolojisini belirler. FOXP3 geni DNA-bağlayan çatal başlı proteini kodlar ve 431 amino asitten oluşur. FOXP3 geni  lenfoid dokularda  (timus, dalak, lenf nodları), özellikle in CD4+ CD25+  regulatör T hücrelerinde taşınır. Anormal T hücre aktivasyonu otoimmünite gelişimine ve aşırı sitokin salınmına yol açmaktadır (2,3).

Literatürde az sayıda vaka bildirilmekte olup sıklığı hakkında kesin bir tahminde bulunulamaktadır. Erkekler hasta olarak karşımıza çıkarken hastalığın zorunlu taşıyıcısı bayanlar sağlıklıdır. Klasik IPEX sendromu erken süt çocukluğu döneminde bulgu vermekte ve vakaların büyük çoğunluğu yaşamlarının ilk bir yılı içinde metabolik problemlerden ya da sepsisden kaybedilmektedirler. Çok az hasta 2. ve 3. dekada kadar yaşayabilmektedir (4).

Hayvan modeli:

Farelerde hastalığı kodlayan gen scurfy olarak adlandırılmaktadır. Hayvan modelinde yapılan çalışmalar regülatör T hücrelerin fonksiyon bozukluğunun otoimmüniteye yol açabileceği bildirilmiştir. Kliniklerinde deride pullanma, ilerleyici anemi, trombositopeni, lökositoz, lenfadenopati, hipogonadizm, infeksiyonlar, ishal, gastrointestinal kanama, kaşeksi görülmekte olup ölüm 3-4 haftalıkken gerçekleşmektedir (5). Dolaşımlarında ve cilt biyopsilerinde IL-4, IL-5, IL-6 ve IL-10 ve TNF-α artmış olduğu gözlenmiştir.

Klinik Bulguları

Otoimmün orijinli hastalığın klasik üçlüsü aşağıda verilmektedir.

·         Endokrinopati, tip 1 diabet mellitus, hipotiroidi veya hipertiroidiye yol açan otoimmün tiroid hastalığı, Coombs pozitif anemi, trombositopeni, nötropeni, tubuler nefropati şeklindedir (6)

·         Enteropati,  yaşamın ilk aylarından itibaren başlayan kronik diare, lamina propriada mononükleer hücre infiltrasyonu ile karakterize villöz atrofi

·         Dermatit, ekzematöz,  eritematöz, eksfoliatif dermatit ve psöriasis benzeri lezyonlar (1)

IPEX sendromu  geçmişte bir neonatal poliendokrinopati sendromu olarak düşünülürdü (7). Erkek çocuklarda altı aydan sonra başlayan diyare, Tip 1 diabet mellitus ve  dermatit hastalığı düşündüren en sık bulgular olarak kabul edilmektedir. Ayrıca bu üçlü tabloya otoimmün kaynaklı bulgularda eklenebilmektedir. Enteropati  IPEX sendromunun ilk bulgusu olup zaman zaman sekretuar diyare, zaman zaman da kanlı mukuslu diyare olarak görülmekte ve malabsorbsiyona yol açmaktadır. Diyare atakları bazen beslenme öncesi ortaya çıkmakla birlikte genellikle yemekten hemen sonra görülmektedir. Beslenme yetersizliğine yol açan bu hastalıkta TPN infüzyonuna rağmen hastalarda kaşeksi gelişebilmektedir. Endokrinopati oldukça sık olmasına rağmen tüm hastalarda saptanmaz. Type 1 diabet mellitus yaşamın ilk ayları veya yıllarında ortaya çıkan en sık endokrin tutulum olup bunu hipotroidi izlemektedir (4,6). Dermatit sıklıkla ekzematöz vasıfta olmakla birlikte eritroderma veya psöriaziform dermatit de görülebilmektedir (1). Otoimmün bulgular; Coombs pozitif anemi, otoimmün trombositopeni, otoimmün nötropeni, interstisyel nefrit, tubular nefropati, lenfadenopati, splenomegali, poliartiküler artrit, astım, ülseratif kolit, hipotoni, kas atrofisi ve alopesidir (8, 9). IPEX sendromlu hastalarda görülen enfeksiyonlar sepsis, peritonit, menenjit, septik artrit, pnömoni ve osteomiyelit şeklinde olup en sık rastlanan ajanlar Staphylococcus, Enterococcus, cytomegalovirus ve Candida’dır. Enfeksiyonlara yatkınlığın nedeni tam olarak bilinmemekle birlikte, deri ve barsak epitel bütünlüğünün  bozulması ayrıca malnütrisyonun yol açtığı immün sistem baskılanmasıdır. bu duruma neden olabileceği ileri sürülmektedir (10). Otoimmün hastalıkların tedavisinde kullanılan immunosupressif ilaçlar da enfeksiyonlara yatkınlığa yol açabilir.

Büyüme geriliği prenatal dönemde başlamakta daha sonraki dönemlerde kaşeksiye kadar ilerlemektedir.IPEX sendromunda prognoz kötüdür. Hastaların çoğu yaşamın ilk bir yada ikinci yılında metabolik problemlerden, ağır diyare, malabsorbsiyon, kanama, diyabetik komplikasyonlar ya da sepsisden kaybedilmektedir (8-15). Nadiren ikinci ya da üçüncü dekata kadar yaşayabilen vakalar bildirilmiştir (8).

Laboratuvar bulguları

Tanı anında yapılması gerekli testler :

Hastalığa özgü spesifik bir laboratuvar bulgusu yoktur. Immün disregülasyonu düşündüren laboratuvar bulguları;

Normal bulgular:

Moleküler Genetik

IPEX sendromlu hastaların %60- 90’ında FOXP3 geninde mutasyon saptanırken; %10’unda ise FOXP3 geninde mutasyon olmaksızın düşük FOXP3 mRNA ekspresyonuna rastlanmıştır (2,5,6, 16,17). FOXP3 mutasyonuna sahip taşıyıcı kadınlar sağlıklıdır. Taşıyıcı kadınlarda X-kromozom inaktivasyonu testi ile normal gen ve mutasyonlu FOXP3 alleleri gösterilmişitir (18). 

IPEX Sendromunun Moleküler Genetiği

Gene Sembolü

Kromozomal Loküs

Protein

FOXP3

Xp11.2-q13.3

Çatal başlı protein

 

Ayırıcı Tanı

IPEX sendromunun ayırıcı tanısında poliendokrinopati ile seyreden  seyreden otoimmün endokrinopati-kandidoz-ektodermal distrofi (APECED) sendromu veya kliniğinde hemolitik anemi, trombositopeni, splenomegali, tip 1 diabet mellitus ve tiroid hastalığı olan otoimmün lenfoproliferatif sendrom (ALPS), otoimmün enteropati, mikrovillüs inklüzyon hastalığı düşünülmelidir.

Tedavi

Sıvı kaybı olan vakalarda damar yatağı doldurulmalı, gerektiğinde beslenme problemi olan vakalara TPN başlanmalıdır. Gerektiğinde taze donmuş plazma, eritrosit ve trombosit transfüzyonu yapılmaktadır. Diabet ve otoimmün troidit tedavisi yapılmalıdır. Siklosporin A ve/veya FK505 (tacrolimus) tedavisi otoimmün tutulumlarda önerilmektedir. Ancak bu tedaviye dirençli olan vakalarda steroid eklenmelidir (19). Dapson, metotraksat,infliksimab, ritüksimab diğer kullanılan immün sistemi baskılayıcı ajanlardandır. Kemik iliği ve kök hücre nakli asıl tedavi yöntemidir (20). Bu tedavilerin başarısı pankreas, tiroid gibi otoiimün tutlum açısından hedef organlarda kalıcı hasar önesi yapılmasıyla ilgilidir.  Otoimmün nötropeni tedavisinde granülosit koloni stimulan faktör (G-CSF) önerilmektedir. Hastaların izleminde periyodik olarak hemogram, tiroid ve böbrek fonksiyon (serum BUN, creatinine) testlerine bakılmalıdır.

 

 

 

 

 


 Kaynaklar

 

  1. Nieves DS, Phipps RP, Pollock SJ et al.Dermatologic and immunologic findings in the immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome. Arch Dermatol. 2004;140(4):466-72
  2. Bennett CL, Christie J, Ramsdell F et al. The immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome (IPEX) is caused by mutations of FOXP3. Nat Genet. 2001;27(1):20-1.
  3. Sakaguchi S.The origin of FOXP3-expressing CD4+ regulatory T cells: thymus or periphery. J Clin Invest. 2003;112(9):1310-2.
  4. Gambineri E, Torgerson TR, Ochs HD.Immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, and X-linked inheritance (IPEX), a syndrome of systemic autoimmunity caused by mutations of FOXP3, a critical regulator of T-cell homeostasis. Curr Opin Rheumatol. 2003 ;15(4):430-5.
  5. Wildin RS, Ramsdell F, Peake J et al. X-linked neonatal diabetes mellitus, enteropathy and endocrinopathy syndrome is the human equivalent of mouse scurfy. Nat Genet. 2001;27(1):18-20.
  6. Wildin RS, Smyk-Pearson S, Filipovich AH.Clinical and molecular features of the immunodysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X linked (IPEX) syndrome.
    J Med Genet. 2002 ;39(8):537-45.
  7. Dotta F, Vendrame F. Neonatal syndromes of polyendocrinopathy. Endocrinol Metab Clin North Am. 2002 ;31(2):283-93, v.
  8. Powell BR, Buist NR, Stenzel P. An X-linked syndrome of diarrhea, polyendocrinopathy, and fatal infection in infancy. J Pediatr. 1982;100(5):731-7.
  9. Ferguson PJ, Blanton SH, Saulsbury FT et al. Manifestations and linkage analysis in X-linked autoimmunity-immunodeficiency syndrome. Am J Med Genet. 2000 28;90(5):390-7.
  10. Sherman PM, Mitchell DJ, Cutz E. Neonatal enteropathies: defining the causes of protracted diarrhea of infancy. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2004;38(1):16-26.
  11. Kobayashi I, Shiari R, Yamada M et al. Novel mutations of FOXP3 in two Japanese patients with immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X linked syndrome (IPEX). J Med Genet. 2001 ;38(12):874-6.
  12. Levy-Lahad E, Wildin RS. Neonatal diabetes mellitus, enteropathy, thrombocytopenia, and endocrinopathy: Further evidence for an X-linked lethal syndrome. J Pediatr. 2001; 138:577-80.
  13. Bakke AC, Purtzer MZ, Wildin RS. Prospective immunological profiling in a case of immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome (IPEX). Clin Exp Immunol. 2004 ;137(2):373-8.
  14. Bennett CL, Ochs HD.IPEX is a unique X-linked syndrome characterized by immune dysfunction, polyendocrinopathy, enteropathy, and a variety of autoimmune phenomena. Curr Opin Pediatr. 2001;13(6):533-8.
  15. Zavattari P, Deidda E, Pitzalis M et al.No association between variation of the FOXP3 gene and common type 1 diabetes in the Sardinian population. Diabetes. 2004 ;53(7):1911-4.
  16. Owen CJ, Jennings CE, Imrie H  et al. Mutational analysis of the FOXP3 gene and evidence for genetic heterogeneity in the immunodysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88(12):6034-9.
  17. Bennett CL, Brunkow ME, Ramsdell F et al. A rare polyadenylation signal mutation of the FOXP3 gene (AAUAAA-->AAUGAA) leads to the IPEX syndrome. Immunogenetics. 2001;53(6):435-9.
  18. Tommasini A, Ferrari S, Moratto D et al. X-chromosome inactivation analysis in a female carrier of FOXP3 mutation.Clin Exp Immunol. 2002;130(1):127-30.
  19. Di Rocco M, Marta R.X linked immune dysregulation, neonatal insulin dependent diabetes, and intractable diarrhoea. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 1996 ;75(2):F144.
  20. Baud O, Goulet O, Canioni D et al.Treatment of the immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome (IPEX) by allogeneic bone marrow transplantation. N Engl J Med. 2001 7;344(23):1758-62.