Kronik mukokütanöz kandidoz

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Doç Dr Sara Şebnem KILIÇ

Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi

Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı

İmmunoloji Bilim Dalı

 

 

 

 

 

 

Adres:

Doç Dr Sara Şebnem KILIÇ

Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi

Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı

İmmunoloji Bilim Dalı, Görükle

16059, Bursa

Tel: 0 224 442 84 00/ 10 56

Faks: 0 224 442 81 43

e-mail: sebnemkl@uludag.edu.tr

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Özet

Kronik mukokütanöz kandidoz (KMK) deri, mukoz membran veya tırnakların kandida türleri özellikle C. albicans ile kronik ve tedaviye dirençli enfeksiyonları ile karakterize, nadir ve kompleks bir bozukluktur. Mantar enfeksiyonları genellikle sistemik ve yayılımcı bir özellik göstermezler. Etiyopatogenezi tam olarak bilinmeyen bu hastalıkta kandidaya karşı antikor yanıtları normal iken, hücresel immünitelerinde selektif bir bozukluk vardır. Intradermal kandida testine yanıtları anerji şeklinde olup  in vitro koşullarda kandida antijenine karşı lenfositlerin  çoğalamadığı görülür. Klasik KMK da endokrin bir tutulum yoktur. İmmun poliendokrin sendromu olan otoimmün endokrinopati-kandidoz-ektodermal distrofi (APECED) geni olan AIRE (otoimmün regulatör gen) 21q22.3 de lokalize edilmiştir. APECED otozomal resesif geçişli bir sendrom olup KMK, hipoparatiroidi veya Addison hastalığından herhangi ikisi  ile tanımlanır.

 

Anahtar Kelimeler: Kronik mukokütanöz kandidoz, otoimmün poliendokrinopati, APECED, tedavi.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Abstract

Chronic mucocutaneous candidiasis (CMC) is a rare and complex disorder, characterized by persistent or recurrent infections of the skin, nails and mucosal tissues by Candida; C. albicans in the majority of the cases. Disseminated disease or invasive Candida infection

rarely develops. Most patients with chronic mucocutaneous candidiasis (CMC) have a selective defect of cell-mediated immunity against Candida albicans (as demonstrated by cutaneous anergy and decreased lymphoproliferative responses to Candida antigen) and intact antibody responses. The classical form of CMC does not include endocrinological diseases, which represent a major component of the immune polyendocrinopathy syndrome (APECED), caused by mutations of the autoimmune regulator gene (AIRE) on chromosome 21q22.3. Autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy (APECED) is an autosomal-recessive syndrome defined by two of the following conditions: chronic mucocutaneous candidiasis, hypoparathyroidism, or Addison’s disease.

 

Key words: chronic mucocutaneous candidiasis, autoimmune polyendocrinopathy, APECED, treatment

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kronik mukokütanöz kandidoz (KMK) deri, mukoz membran veya tırnakların candida türleri ile kronik ve tedaviye dirençli enfeksiyonları ile karakterize heterojen bir bozukluktur (1). Bu enfeksiyonlar genellikle sistemik bir yayılım özelliği göstermezler. Son WHO (Dünya sağlık örgütü) sınıflamasına göre KMK primer immün yetmezlikler arasına dahil edilmiştir (2). Hastalık genellikle çocukluk çağında bulgu vermekte; sıklıkla endokrinolojik veya geniş kapsamlı immunolojik defektler eşlik edebilmektedir. Kız, erkek veya ırk dağılımı farklılık göstermez.  Otozomal resesif , otozomal dominant veya sporadik geçiş formları bildirilmiştir. Hastalığın yayılımına, deri ve mukoza tutulumunun ciddiyetine, eşlik eden endokrin bozukluklara ve genetik geçişine göre çeşitli sınıflandırmalar bulunmaktadır (3,4). Coleman (5) ve Hay’ın (6) tanımına göre sınıflandırma şu şekildedir: sporadik form, ailevi form, intersitisyel keratitin eşlik ettiği form, timoma ile birlikte olan ve kötü prognozlu olan geç formdur.

Günümüzde kullanılan sınıflandırma yöntemlerinden birisi Tablo-I de verilmektedir.

Tablo-I: Kronik mukokütanöz kandidoz sınıflaması

KMK tipi                                  

Kalıtım

Başlangıç

Ailesel KMK, endokrinopati(-)

Otozomal resesif

Çocukluk çağı

KMK ve hipotroidi

Otozomal dominant

Çocukluk çağı

Otoimmün endokrinopati-kandidoz-ektodermal distrofi (APECED)                                        

Otozomal resesif

Çocukluk çağı

Kronik lokalize kandidoz

Bilinmiyor

Çocukluk çağı

HiperIg E sendromu ve kandidoz

Otozomal resesif

Çocukluk çağı

KMK ve timoma

Bilinmiyor

Erişkin dönemde

KMK ve kronik keratit

Bilinmiyor

Çocukluk çağı

Kronik oral kandidoz

Bilinmiyor

Erişkin dönemde

Etiyopatogenez

Candida Albicans erişkinlerin mukozasının %80 den fazla bölümünde zararsız olarak bulunmaktadır. Ancak bu denge bozulduğunda kandidaların aşırı çoğalımı ve invazyonu söz konusu olmaktadır. Yine de bu hastalıkta sistemik tutulumun olmamasını sağlayan innate immünitenin elemanlarından başlıca nötrofil ve komplemandır. Etiyopatogenezi bilinmeyen bu hastalıkta kandidaya karşı hücresel immünitede selektif bir bozukluk vardır (7). Kandidaya karşı spesifik antikor düzeyi yüksek olan bu hastaların mikroorganizmayı temizleyemediği gözlenmiştir. Intradermal yapılan kandida testine yanıt deride anerji şeklindedir. Yine candida antijenine karşı in vitro lenfositlerin  çoğalamadığı ve candidaya özgü makrofaj inhibitör faktörün oluşamadığı gözlenmiştir. Yine bu hastaların sitokin düzeylerinde farklılıklarda saptanmıştır. KMK hastalarda kandida antijeni ile uyarı sonrasında sitokin yanıtları incelenmiş; IL2 düzeylerinde düşüklük saptanırken IL6 ve IL10 un arttığı gözlenmiştir (8,9). Bu hastalarda kandidaya karşı Ig G1 ve Ig A yapısında antikorlar yüksek titrede bulunmuş ve Th1/Th2  arasındaki dengenin Th2 lehine bozulduğu ortaya konmuştur (10,11). Sitokin üretimindeki bu dengesizliğin kandidaya karşı olan hücresel immün yanıtı bozduğu düşünülmektedir. Kandidaya karşı innate immünitenin normal olduğu bilinmekle birlikte, bunun aleyhinde olan az sayıdaki çalışmada fagositoz ve lökositlerin kemotaksis bozukluğu veya NK fonksiyonlarında bozukluk olabileceği bildirilmiştir (12). Zuccarello ve arkadaşları tarafından (13), ailevi kronik tırnak kandidozu olan KMK’lu bir ailede ICAM-1 eksikliği saptandı. Ayak ve el tırnaklarında yaygın kandidozu olan bu ailenin bireylerinin serum örneklerinde ICAM-1 düzeyinin oldukça düşük olduğu gözlendi. ICAM-1 immunglobulin ailesinden bir membran glikoproteinidir. Hücresel immün yanıtta önemli görevi vardır. 

Klasik KMK da endokrin bir tutulum yoktur ve alt grubun genetik bozukluğu belirlenememiştir. Troid tutulumu ile seyreden ve otozomal dominant kalıtımlı KMK nadir görülen bir alt grup olup, patolojiden sorumlu bölge kromozom 2p dir. İmmun poliendokrin sendromu olan APECED de hastalık geni olan AIRE (otoimmün regulatör gen) 21q22.3 de lokalize edilmiştir (14-16). Katalaz (CAT) gen mutasyonunun hastalığın etiyopatogenezinde rol oynayabileceğini bildiren bir çalışmada ise kandidanın öldürülmesinin myeloperoksidaz sistemine bağlı olduğu ileri sürülmüştür (17). Hastaların % 20 sinde aile hikayesi pozitiftir. Endokrinopati ile seyreden KMK’lu olgularda otozomal resesif kalıtım daha sıklıkla rastlanmıştır. Otozomal dominant kalıtımın görüldüğü ailelerde ise endokrinopati nadirdir (18).

Klinik bulgular:

Hastalarda dili, ağız boşluğunu kaplayan kronik oral kandidoz tekrarlayıcı karakterdedir (Resim- 1). Böyle lezyonlu hastaların ayırıcı tanısında inhale kortikosteroid veya ağız içi protez kullanımı sorgulanmalı, HIV infeksiyonunun varlığı araştırılmalıdır. Oral kandida plaklarının yanında bebeklerde bu tabloya bez dermatiti de eşlik etmektedir (19). Tırnak tutulumu yine çocukluk çağında görülebildiği gibi endokrin tutulumlarda çocukluktan erişkin yaşa kadar herhangi bir dönemde karşımıza çıkabilmektedir (20). Ciltte tekrarlayan lezyonlar, hiperkeratoz oluşumuna yol açmaktadır. Kronik keratit tablosunun kandida antijenine karşı aşırı duyarlılıkla ilgili olabileceği düşünülmektedir. Hastalarda invaziv ve dissemine kandida enfeksiyonu nadirken, kandida özefajiti ya da larenjiti oldukça sık olarak gözlenmektedir. Ancak kandida dışı enfeksiyon etkenleri olan viral ve bakteriyel (S aureus, K pneumoniae, Haemophilus influenzae) ajanlarla enfeksiyonlar nadir değildir. Hastaların bir kısmında Ig A, Ig G2 ve Ig G4 eksikliği ve kapsüllü mikroorganizma enfeksiyonlarına yatkınlık saptanmıştır (11). Bu nedenle KMK lu hastalar hücresel ve humoral immüniteleri açısından titizlikle irdelenmelidir.

Hastaların yarısında endokrinopatiler ve organ-spesifik antikorların varlığı söz konusudur. Bu otoantikorların altta yatan immun regülasyon bozukluğundan dolayı oluştuğu tahmin edilmektedir. En sık görülen endokrin tutulum hipoparatiroidi olmakla birlikte hipotirodi ve Addison hastalığı da oldukça yaygındır. Tip 1 diabet hastaların %10 unda saptanır. Kadınlarda over fonksiyon bozukluğu ve infertilite görülebilir (21,22).

KMK seyri esnasında görülen gastrointestinal kompikasyonlar; demir eksikliği anemisi, kronik aktif hepatit, pernisiyöz anemi, kronik diyare ve malabsorbsiyondur. Diğer komplikasyonlar arasında kas tutulumu, vaskülit, kanser (oral kavite kökenli kanserler ve timoma), inme, hematolojik bulgular sayılmaktadır. Vitiligo, alopesi, diş enamel displazisi genellikle endokrin bozukluklarla birliktedir. Tablo II de KMK kiliniğinde gözlenen bulgular özetlenmektedir (1,4,23).

Tablo II . Kronik Mukokütanöz Kandidoz  ile birlikte görülen klinik tablolar

 

Kategory

Hastalık

Endokrinopati

  1. Hipoparatiroidi
  2. Adrenal yetmezlik
  3. Kronik lenfositik tiroidit
  4. Over fonksiyon  bozukluğu
  5. Diabet
  6. Büyüme hormonu eksikliği

Infeksiyon Hastalıkları

  1. Dermatofitoz
  2. Herpes simpleks
  3. Herpes zoster
  4. Piyojenik infeksiyonlar
  5. Sepsis
  6. Dissemine Mycobacterium avium infeksiyonu
  7. Invaziv fungal infeksiyonlar

Gastrointestinal Tract Disfonksiyonları

  1. Malabsorption
  2. Iron deficiency
  3. Hepatitis

Hematolojik Bozukluklar

  1. Aplastik anemi
  2. Hemolitik anemi
  3. Pernisiyöz anemi
  4. Trombositopeni
  5. Nötropeni

Kanser

  1. Timoma
  2. Orofarengeal tümörler

Ektodermal

  1. Alopesi
  2. Vitiligo
  3. Dental displazi

Diğerleri

  1. Pulmoner fibrozis
  2. Keratokonjuktivit

 

 

Otoimmün endokrinopati-kandidoz-ektodermal distrofi (APECED)     

Otoimmün poliglandüler sendrom tip 1, otozomal resesif geçişli organ spesifik bir hastalıktır. Sıklığı, Finlandiyada 1: 25 000, İranlı Yahudilerde 1: 9000 olarak bildirilmiştir (18). Hastalıktan sorumlu gen olan AIRE hücrede DNA transkripsiyon regülatörü olarak görev yapmaktadır. Ayrıca timusda self-toleransın oluşumu ve korunmasında rolü vardır. Ancak bu genle kandidaya karşı immünite arasında tam bir ilişki kurulamamıştır. Başta timus olmak üzere AIRE geni pek çok immunolojik dokuda taşınmaktadır (15). En sık rastlanılan klinik komponentleri kronik mukokütanöz kandidoz, hipoparatroidi, adrenokortikal yetmezliktir. Daha az sıklıkta ise gonadal atrofi, tip 1 diabet, juvenil pernisiyöz anemi, otoimmün hepatit, alopesi, vitiligo, malabsorbsiyon ve otoimmün hipotroidi eşlik etmektedir (21). Hastalığın ektodermal buguları, diş enamel hipoplazisi, keratopati, vitiligo, tırnak bozukluğu yada atrofisi ve timpanik membran kalsifikasyonu şeklinde bulgu verir. Bu hastalığın klinik bulgularının ilk ortaya çıkışı ilk bir yılda olabildiği gibi erişkinlik döneminde de ortaya çıkabilmektedir. Hastalığın ilk klinik bulgusu olan kandidoz genellikle ilk beş yıl içinde görülmektedir. Daha sonraki sırada rastlanan klinik tutulum hipoparatroidi ve müteakibinde Addison hastalığıdır (22). Tablo III de endokrin tutulumlar sıklıklarına göre belirtilmektedir.

Aynı ailede farklı fenotipe sahip olan vakaların varlığı AIRE mutasyonundan başka faktörlerin de klinik tablodaki farklılığa neden olduğunu göstermektedir. Irklara göre klinik tutulumlar farklılıklar göstermektedir.  İranlı Yahudilerde kandidoz ve Addison hastalığı nadir olarak hastalık tablosuna eşlik ederken, Finlilerde ise diabet diğer etnik gruplara göre daha sıktır. Finlilerde en sık saptanan AIRE mutasyonu R257X iken, Sardunyalılarda R139X, İranlı yahudilerde Y85C’dir. Farklı mutasyonlar AIRE proteininin fonksiyonlarını farklı yönde etkilediğinden, klinik farklılığa da yol açmaktadır (24). Bazı HLA doku grupları ile benzer klinik bulguların varlığına dikkat çekilmiştir. Addison hastalığı olan APECED’ li hastalarda HLA DR3 ve DR4 sıklıkla rastlanan doku gruplarındandır. DRB1*04 aleli alopesi ile birliktedir (25).

Tablo III. Endokrin tutulumların görülme oranları

Hypoparathyroidism

79% 

Hypoadrenalism

72%

Ovary deficiency

60%

Gonadal failure

14%

Insulin-dependent Diabetes Mellitus

12%

Hypothyroidism

3% 

 

Tanı

Dolaşımdaki otoantikorlar, otoimmün kaynaklı doku inflamasyonunun yeri ve türü hakkında bilgi veren yardımcı laboratuvar bulgularıdır. KMK tanısı oldukça kompleks olup pek çok sistemin tutulması nedeniyle hastaların ayrıntılı tetkik edilmesinin gerekli olduğu bir hastalıktır. Tablo IV yaş grubu ve klinik bulgulara göre tanıda istenmesi gerekli bilgileri içermektedir .

Tablo IV. Tanı yöntemleri

Başlangıç yaşı

Test

1 yaş altı

  • CBC
  • Lenfosit fenotipleme
  • Mitojenlere T hücre yanıtı

1 yaş üstü çocuklar

Yukarıdaki testlere ilaveten,

  • Kandida, tetanoz ve diğer antijenlere   T lenfosit yanıtı
  • Kandida cilt testi
  • Antijen veya mitojenle stimüle edilen T hücrelerinde sitokin tanıtları
  • Endokrin dokulara karşı otoantikorlar
  • Endokrin fonksiyon testleri (Kalsiyum, fosfat, TSH, kortizol)

Sık solunum yolu enfeksiyonu geçiren hastalar

  • B lenfosit sayısı
  • Serum IgG, IgA, IgM ve IgE
  • IgG alt grupları
  • Antikor yanıtları

Erişkin

  • CBC
  • HIV antikoru & Western blot
  • Lenfosit tiplendirme
  • Timomayı ekarte etmek için akciğer tomografisi

 

 

 Tedavi:

Antifungal tedaviler: Mikostatin ilk sırada kullanılacak ajanlardan olup bilinen bir yan etkisi yoktur. Ketakonazol, flukanazol ve itrakanazol mikostatinin etkisiz kaldığı vakalarda oral yolla verilir. Bu tedavi sürekli ya da aralıklı olarak önerilmektedir. Flusitozinin oral formu bulunmaktadır. Yukarıdaki tedavi etkisiz olduğunda intravenöz flukanazol ya da mikonazol önerilir. Amfoterisin B daha sonraki sırada gelen tedavi ajanlarındandır. Tırnak mantar enfeksiyonunda oral antifungallerin yanında tırnak eksizyonu da önerilmektedir. Antifungal ajanlara direnç gelişmesi nadirdir (1,4).

İmmunoterapi : Cimetidine (Tagamet) H2 reseptör antagonistidir ve hücresel immün sistemi uyardığı düşünülerek KMK lu hastaların bir kısmında kullanılmıştır (26,27). Timus nakli yada timik hormonlarla tedavi yöntemleri de denenen yöntemlerdendir (28). Lökosit transfüzyonları semptomlarda geçici düzelme sağlar (29). Kandida-specific transfer factor antifungal tedavilerle etkili olabilmektedir (30). Kemik iliği nakli yine başarı ile uygulanan tedavi yöntemleri arasındadır (31).

 

 

 

 

 

 

KAYNAKLAR

  1. Kirkpatrick CH. Chronic mucocutaneous candidiasis. Pediatr Infect Dis J. 2001 ;20(2):197-206.
  2. Report of a WHO scientific group: Primary immunodeficiency diseases. Clin Exp Immunol 1997; 109, Suppl 1: 1-28.
  3. Lilic D. New perspectives on the immunology of chronic mucocutaneous candidiasis.
    Curr Opin Infect Dis. 2002 ;15(2):143-7.
  4. Ree T, Jennings PR, Ofotokun I. Chronic mucocutaneous candidiasis. JAAPA. 2002 ;15(4):67-70.
  5. Coleman R, Hay RJ. Chronic mucocutaneous candidosis associated with hypothyroidism: a distinct syndrome? Br J Dermatol 1997 ; 136(1):24-9.
  6. Hay RJ. The management of superficial candidiasis. J Am Acad Dermatol. 1999 ; 40(6 Pt 2):S35-42.
  7. de Moraes-Vasconcelos D, Orii NM, Romano CC, Iqueoka RY, Duarte AJ. Characterization of the cellular immune function of patients with chronic mucocutaneous candidiasis. Clin Exp Immunol. 2001; 123(2):247-53.
  8. Lilic D, Gravenor I, Robson N et al. Deregulated production of protective cytokines in response to Candida albicans infection in patients with chronic mucocutaneous candidiasis. Infect Immun. 2003; 71(10):5690-9.
  9. Lilic D, Cant AJ, Abinun M, Calvert JE, Spickett GP. Chronic mucocutaneous candidiasis. I. Altered antigen-stimulated IL-2, IL-4, IL-6 and interferon-gamma (IFN-gamma) production. Clin Exp Immunol. 1996;105(2):205-12.
  10. Lilic D, Calvert JE, Cant AJ, Abinun M, Spickett GP. Chronic mucocutaneous candidiasis. II. Class and subclass of specific antibody responses in vivo and in vitro.
    Clin Exp Immunol. 1996;105(2):213-9.
  11. Kalfa VC, Roberts RL, Stiehm ER. The syndrome of chronic mucocutaneous candidiasis with selective antibody deficiency. Ann Allergy Asthma Immunol. 2003 ; 90(2):259-64.
  12. Palma-Carlos AG, Palma-Carlos ML, da Silva SL. Natural killer (NK) cells in mucocutaneous candidiasis. Allerg Immunol . 2002 ;34(6):208-12.
  13. Zuccarello D, Salpietro DC, Gangemi S et al. Familial chronic nail candidiasis with ICAM-1 deficiency: a new form of chronic mucocutaneous candidiasis. J Med Genet. 2002; 39(9):671-5.
  14. Bjorses P, Halonen M, Palvimo JJ et al. Mutations in the AIRE gene: effects on subcellular location and transactivation function of the autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy protein. Am J Hum Genet. 2000; 66(2):378-92.
  15. Kumar PG, Laloraya M, She JX. Population genetics and functions of the autoimmune regulator (AIRE). Endocrinol Metab Clin North Am. 2002 Jun;31(2):321-38, vi.
  16. Sato U, Horikawa R, Katsumata N, Asakura Y, Kitanaka S, Tanaka T. Novel compound heterozygous AIRE mutations in a Japanese patient with APECED.
    J Pediatr Endocrinol Metab. 2004 ; 17(6):917-21.
  17. Wysong DR, Christin L, Sugar AM, Robbins PW, Diamond RD. Cloning and sequencing of a Candida albicans catalase gene and effects of disruption of this gene. Infect Immun. 1998; 66(5):1953-61.
  18. Perheentupa J. APS-I/APECED: the clinical disease and therapy. Endocrinol Metab Clin North Am. 2002 Jun;31(2):295-320, vi.
  19. Vazquez JA, Sobel JD. Mucosal candidiasis. Infect Dis Clin North Am. 2002 ;16(4):793-820.
  20. Mangino M, Salpietro DC, Zuccarello D et al. A gene for familial isolated chronic nail candidiasis maps to chromosome 11p12-q12.1. Eur J Hum Genet. 2003; 11(6):433-6.
  21. Buzi F, Badolato R, Mazza C et al. Autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy syndrome: time to review diagnostic criteria? J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88(7): 3146-8.
  22. Myhre AG, Halonen M, Eskelin P  et al. Autoimmune polyendocrine syndrome type 1 (APS I) in Norway. Clin Endocrinol  2001; 54(2):211-7.
  23. Steensma DP, Tefferi A, Weiler CR. Autoimmune hemolytic anemia in a patient with autosomal dominant chronic mucocutaneous candidiasis. Mayo Clin Proc. 2000; 75(8):853-5.
  24. Tait KF, Gough SC. The genetics of autoimmune endocrine disease. Clin Endocrinol  2003 ;59(1):1-11.
  25. Halonen M, Eskelin P, Myhre AG  et al. AIRE mutations and human leukocyte antigen genotypes as determinants of the autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy phenotype. J Clin Endocrinol Metab. 2002 ;87(6):2568-74.
  26. Jorizzo JL, Sams WM Jr, Jegasothy BV, Olansky AJ. Cimetidine as an immunomodulator: chronic mucocutaneous candidiasis as a model. Ann Intern Med. 1980 ;92(2 Pt 1):192-5.
  27. Polizzi B, Origgi L, Zuccaro G, Matti P, Scorza R. Case report: successful treatment with cimetidine and zinc sulphate in chronic mucocutaneous candidiasis. Am J Med Sci. 1996 ;311(4):189-90.
  28. Hong R. Reconstitution of T-cell deficiency by thymic hormone or thymus transplantation therapy. Clin Immunol Immunopathol. 1986 ; 40(1):136-41.
  29. Rowen JL. Mucocutaneous candidiasis. Semin Perinatol. 2003; 27(5):406-13.
  30. Ballow M, Hyman LR. Combination immunotherapy in chronic mucocutaneous candidiasis. Synergism between transfer factor and fetal thymus tissue. Clin Immunol Immunopathol. 1977; 8(3):504-12.
  31. Hoh MC, Lin HP, Chan LL, Lam SK. Successful allogeneic bone marrow transplantation in severe chronic mucocutaneous candidiasis syndrome.
    Bone Marrow Transplant. 1996; 18(4):797-800.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Resim-1 KMK’lu bir hastada oral kandidoz