Selektif IgA Eksikliği

            

            Selektif IgA eksikliği (sIgA);  sekretuvar IgA yokluğu ve serum IgA düzeyinin 5 mg/dl altında olması ile karakterize bir hastalıktır. Primer immun yetersizliklerin en sık görülen formudur. Sıklığı ortalama 1/600-1/700 olarak bildirilmiştir (1).  Farklı etnik gruplarda prevalansı değişkenlik gösterir. Örneğin Japonya’da 1/ 18,000; Çin’de 1/4000 sıklıkta görülmektedir (2).

Hastaların çoğunda sinopulmoner enfeksiyonlar, alerjik ve otoimmun hastalıkların sıklığında artış saptanmıştır. Sık tekrarlayan enfeksiyon geçiren IgA eksikliği hastalarda IgG alt gruplarına da bakılmalıdır. IgG alt gruplarından özellikle IgG2 eksikliğinin eşlik ettiği hastalarda enfeksiyon sıklığı ve ciddiyeti daha da belirgindir (3).

 

                  IgA eksikliği nedenleri değişkendir. 3 mekanizma tanımlanmıştır(4).

            1. İntrinsik B hücre defekti

            2. Ig A’nın supressör T hücreleri ile baskılanması

            3. Ig A yapımında T hücre yardımının selektif olarak gerçekleşmemesi

 

Dolaşımda B hücre sayısı normal olduğundan IgA sentezinde veya salınmasında bir defekt olabileceği düşünülmektedir. Altıncı kromozomun kısa kolunun 21. segmentinde bulunan genin sIgAD eksikliğine neden olduğu bildirilmiştir (5). Ayrıca sIgA eksikliği olan hastalarda, kan ürünleriyle transfüzyon sonrasında anafilaktoid reaksiyonlar gelişebilir. Bu hastalarda salgısal IgA yokluğuna bağlı antijenin fazla miktarda emilimi, antijenle bağlanacak antikor miktarında azalma ve anti IgA antikorlarının oluşmasına bağlı reaksiyonlar meydana gelir (6). SIgA eksikliğinde serum IgA düzeyi 5 mg/dl’nin altında bulunurken serum IgG,  IgM,  IgD, ve IgE düzeyleri normal veya artmıştır.         

                  SIgA eksikliği olan bazı hasta gruplarında hastalarda HLA B14, DR1, DQW1, C4A2, ve C4B2 allelleri sağlıklı insanlara göre daha yüksek oranda saptanırken,  bazı çalışmalarda ise bu görüşü desteklememektedir (7).

Bu hastalarda çölyak hastalığı, glomerülonefrit ve romatizmal hastalıkların görülme oranında artış saptanmıştır (8-9). SIgA eksikliği olan hastalarda insüline bağımlı diabetes mellitus, immun trombositopenik purpura (ITP), otoimmun hemolitik anemi gibi otoimmün hastalıklar normal bireylere göre daha sık görülmektedir (10-11). Ayrıca bu hastalarda retikulum hücreli sarkom, özofagus ve akciğerde skuamöz hücreli sarkom ve timoma gibi malignitelerin görülme olasılığının yüksekliğine dikkat çekilmiştir.

                  Ayırıcı tanıda anormal immunglobulin sentezi ile karakterize hücresel immun yetersizlik, ataksi- telenjiektazi, kronik mukokütanöz kandidiyazis, X’e bağlı hiper IgM sendromu düşünülmelidir (12). Ayrıca ACE inhibitörleri, romatizma, epilepsi tedavisinde kullanılan ilaçlara sekonder oluşan edinsel IgA yetersizliği ile ayırıcı tanısının yapılması gereklidir (13-14).

                  IgG2 düşüklüğünün eşlik ettiği sIgA eksikliği olan vakalarda ağır enfeksiyon geçirme öyküsü mevcutsa düşük düzeyde IgA içeren IVIG preparatları dikkatli bir şekilde verilebilir. Eritrosit transfüzyonu uygulanacak, sIgA eksikliği olan hastalara, üç kez yıkanmış eritrosit süspansiyonu verilmesi uygundur.

                  SIgA eksikliği olan hastalar düzenli aralarla izlenmelidir. Çünkü bu hastaların yıllar içinde IgA sentezleyebildikleri bazılarında ise panhipo- gammaglobulinemi gelişebildiği gösterilmiştir.

 

YAYGIN DEĞİŞKEN İMMUN YETMEZLİK (YDİY)

 

            YDİY, antikor yapımında bozukluk ve tekrarlayan bakteriyel enfeksiyonlarla karakterize heterojen bir hastalık grubudur (15).

B hücre defektleri: En sık gözlenen fenotip B hücre farklılaşmasındaki bozukluklara bağlı antikor eksikliğidir. Çoğu hastalarda B hücre sayısı normaldir. Bunun dışında B hücre farklılaşmasında rol oynayan koreseptörler CD27 ve CD134 ligandın ekspresyonunda defektler vardır. Olgun olmayan B hücreleri dışında hafıza B hücre sayı ve aktivasyonunda da sorunlar olabilir (16).

T hücre defektleri: YDİY’li olguların  %25-30’unda CD8+ lenfositleri artmıştır, CD4+ sayısı normal veya azalmıştır ve CD4/CD8 oranı azalmıştır. Antijene özgü T hücreleri olmayabilir. Birçok olguda periferik kandaki lenfositler mitojen veya antijenle uyarıldığında çoğalmazlar. Bazılarında ise T hücre reseptöründe bozukluk vardır (16).

Adezyon/’’Switching’’ Defektleri: YDİY hastalarında hücre yüzey moleküllerinden adezyonla ilgili olanların ekspresyonu azalmıştır. L-Selektin, attraktin ve CD40L bunların en önemlileridir. Aktive CD4+ lenfositlerin yüzeyinde taşınan CD40L B hücre çoğalması, farklılaşması ve izotip ‘’switching’’ için çok önemlidir.

            Yapılan birçok çalışma YDİY’li hastaların immunolojik bozukluğunun B - hücresi ile sınırlı olmadığını; T hücreleri ve monosit-makrofajların da bu hastalıkta rol üstlendiğini, muhtemelen antijen sunumunda ve B hücre yardımında bir bozukluk olduğunu göstermiştir. YDİY’li hastaları B hücreleri invitro uygun şartlarda uyarıldığında, normal immunglobulin üretmeleri, bu hastaların B hücrelerinde intrinsik olarak bir defekt olmadığını düşündürür (15).

YDİY patogenezinde yer alan moleküler bozukluklar henüz tam olarak ortaya konmamıştır. Ancak YDİY olasılıkla birçok gen defektinden kaynaklanmaktadır. Bu subgrubun çoğunluğunda otozomal dominant bir kalıtım paterninin gösterilebilir olmasıyla birlikte en az %10’nun ailesel olmasına rağmen çoğu vakanın temelde sporadik olduğu görülmüştür (17-18).

            Şu anda YDİY’li hastalarda birçok monojenik defektin varlığı gösterilmiştir (19-20). Moleküler patolojiler aşağıda sıralanmıştır.

            1- Aktive T- hücrelerinin indüklenebilir co-stimülatörü (ICOS) (21-22).

            2- Transmembran aktivatörü ve Ca-modülatörü ve siklofilin ligand (TACI) (23-24).

           3- Tümör nekrozis faktör aile reseptörünün B-hücre aktive edici faktörü veya reseptörü. (BAFF), (BAFF-R)  (25).

            4- CD19 (25-26) .

 

            Biyolojik önemi açık olmamasına rağmen YDİY’li hastalarda TACI, BAFF ve bir proliferasyon indükleyici ligandın (APRIL) (B hücrelerini aktive eden ve izotip sınıf işaretlenmesini etkileyen) serum düzeylerinin belirgin olarak yükselebildiği bildirilmiştir (27). Bu proteinlerdeki yükselmeler aynı zamanda birçok romatolojik hastalıkta, hematolojik malignitede ve aktif graft versus host hastalığında da görülmektedir (28).

            Son yıllarda YDİY’li hastalarda primer T-hücre defekti olduğu görüşü daha benimsenmiştir ve bu görüş T ve B hücre lenfosit alt gruplarının ve fonksiyonlarının in vitro analizine dayanır. Her ne kadar YDİY’li hastaların çoğu normal T-hücre sayısına sahipse de, lenfositlerin in vitro mitojen ya da spesifik antijen ile uyarıya yanıt vermemesi sonucu T-lenfositlerde fonksiyonel defekt olduğu düşünülmüştür (29- 30). Ayrıca YDİY’li hastaların lenfosit kültürleri in vitro çeşitli ajanlarla uyarıldığında; IL-2, IL-4, IL-5, IFN-gama gibi bazı interlökin salınımlarında belirgin azalma olduğu gözlenmiştir (31 -32).

            CD40 ligand (CD40L) aktive CD4+ lenfositlerde eksprese edilir. B-hücre proliferasyonu ve farklılaşmasında önemli bir rolü vardır.CD40-CD40L sinyalindeki bir bozukluğun YDİY’li hastalarda B-hücre farklılaşmasını engelleyebileceği bildirilmiştir (33). YDİY’li hastaların B hücreleri anti-CD40 ve IL-4 varlığında in vitro kültür ortamında normal proliferasyon gösterip, normal miktarlarda IgE salgılayabilmektedir (34).

Bu durum YDİY’li hastaların çoğunun normal fonksiyona sahip B hücresine sahip olduğu hipotezini desteklemektedir. Ayrıca başka bir çalışmada anti-CD40 ve IL-10 ile kültür edilen YDİY’li hastaların B hücrelerinin immunglobulin üretebildikleri gösterilmiştir (35).

            Hastalık genellikle 18 aylıktan sonra görülmekte; 1-5 yaşlarında ve 16-20 yaşlarında olmak üzere iki pik yapmaktadır (36). Sıklığı 1/10.000-100.000’dir. Serum IgG düzeyi, yaş grubu ortalamasının 2SD altında seyreder. Hastaların çoğunlukla serum IgA, yarısında ise serum IgM düzeyi düşük bulunmaktadır. İzohemaglutininler saptanamaz, protein ve polisakkarit yapıdaki aşılara karşı antikor yanıtı oldukça düşüktür. Hastaların çoğunda B hücre sayısı normal, ancak az bir kısmında düşük sayıda ya da hiç yoktur (37).

            Solunum yolu ve gastrointestinal sistem enfeksiyonlarına yatkınlık, YDİY’li hastaların en sık başvurma nedenidir (38-39). Solunum yolu enfeksiyonlarının etiyolojisinde Haemophilus İnfluenza, Moraxella catarrhalis ve Streptococcus pneumoniae (40-41) sıklıkla yer alırken; gastrointestinal sistem enfeksiyonlarında ise en sık rastlanan patojenler Giardia lamblia ve Campylobacter jejeunidir (42). Her ne kadar intravenöz immunglobulin (İVİG) tedavisi ağır enfeksiyonların insidansını azaltsa da bazı hastalarda İVİG tedavisine rağmen kronik sinopulmoner hastalık gelişebilmektedir (43-44).

            YDİY’de hem kızlar hem de erkekler eşit seviyede etkilenebilmektedir. Çoğu vaka sporadiktir, ancak ailevi kalıtım %25 vakada görülebilir (42). Hastaların % 10’unun birden fazla aile bireyinde, YDİY ya da YDİY geni ile ilişkili bir immun yetmezlik (IgA eksikliği) görülebilir. Birçok aile bireyinin etkilendiği ailelerde, kalıtım paterni katı Mendelyen kurallarına uymaz. Bazı ailelerde immun yetmezlik bir kuşakta atlamakta, bazılarında ise bir aile bireyinde IgA eksikliği mevcutken, diğerinde YDİY saptanmaktadır. Bu durum hastalığa yol açan gen ya da genlerin yüksek ifade edilebilirliğini ve penetransını gösterir(45).  Monozigot ikizlerde yapılan bir çalışmada ise ikizlerin birinde hipogamaglobulinemi saptanması, kazanılmış faktörlerin de YDİY fenotip gelişiminde etkisinin olduğunu gösterir (46).

            İdiyopatik trombositopeni, otoimmun hemolitik anemi,  romatoid artrit, sistemik lupus eritematozis, otoimmun tiroidit, vitiligo ve primer bilier siroz gibi otoimmun bozukluklar YDİY’li hastalarda görülebilir (38). Yine bu hastalarda aynı zamanda akciğerlerde, karaciğerde, dalakta ve konjunktivada sarkoid benzeri granülamatoz oluşumlara saptanabilir (47). YDİY’li hastalarda malignansi riski artmıştır.  Çoğunluğu YDİY olan 377 hipogamaglobulinemili hastada yapılan bir çalışmada malignant lenfoma için risk 23 kat, gastrik kanser içinse 50 kat artmış bulunmuştur (48). Aynı zamanda yapılan başka bir çalışmada 98 YDİY’li hastanın 13 yıl izleminde lenfoma riskinin 100 kat arttığı gösterilmiştir (49).

            YDİY’i tanımlayan hipogamaglobulinemi ve antikor yapım bozukluğu aşağıdaki immun yetmezliklerin bulgusu olduğundan, ayırıcı tanının dikkatli yapılması gereklidir. Agamaglobulinemi varyantları, X’e bağlı lenfoproliferatif sendromun hipogamaglobulinemisi YDİY ile benzer immun fenotipe sahip olabilir. Süt çocukluğu döneminde ise YDİY’i düşündürecek bir immun fenotipe sahip hastada öncelikle ağır kombine immun yetersizlik (SCID), X’e bağlı agamaglobulinemi (XLA)  ve hiperimmünglobulin M sendromu ekarte edilmelidir. YDİY’e benzer şekilde klinik ve immunolojik profil sergileyen primer immun yetersizliklere ek olarak çeşitli kromozomal ve kalıtsal metabolik hastalıklarda da hipogamaglobulinemi görülebilir. Tablo-1’de YDİY’li hastaların ayırıcı tanısında düşünülmesi gereken hümoral immun yetmezlikler verilmiştir.

 

 

 

 

 

                              

 

 

 

 

 

 

KAYNAKLAR

 

 

1.      Primary immunodeficiency diseases. Report of a WHO scientific group WHO. Clin Exp Immunol 1997; 159:6236-6241.

 

2.      Hammarström L, Smith CIE. Genetic approach to common variable immundeficiency and IgA deficiency. In: Ochs H, Smith CIE, Puck J. Primary immundeficiency disease a moleculer and genetic approach. Oxford: Oxford University Pres 1999;250-262.

 

3.      Aittoniemi J, Koskinen S, Laippala P, Laine S, Miettinen A. The significance IgG subclasses and manan-binding lectin (MBL) for susceptibility to infection in apparently healty adults with IgA deficiency. Clin exp ımmunol 1999;116:505-508.

 

4.      Cuningham-Rundles C. Physiology of IgA and IgA deficiency. J Clin Immunol 2001;21:303-9.

 

5.      Quartier P. IgA deficiency. Arch Pediatr 2001;8(6):629-633.

 

6.      Ferreira A,Garcia Rodriguez MC, Lopez-Trascasa M, Pascual Salcedo D, Fontan G. Anti-IgA antibodies in selective IgA deficiency and in primary immunodeficient patients treated with gamma-globulin. Clin Immunol Immunopathol 1988;47(2):199-207.

 

7.      Cuccia-Belvedere M, Monafo V, Martinetti M, Plebani A, De Paoli F, Burgio GR. Recurrentextended HLA haplotypes in children with selective IgA deficiency. Tissue Antigens 1989;34(2):127-132.

 

8.      Burgin-Wolff A, Gaze H, Hadziselimovic F, Huber H, Lentze MJ, Nussle D, Reymond-berthet. Antigliadin and antiendomysium antibody determination for coeliac disease. C. Arch Dis Child 1991;66(8):941-947.

 

9.      Camilleri JP, Moore RH, Griffiths DF, Wiliiams BD. Selective IgA deficiency associated with glomerulonephritis and oligoarhritis. Ann Rheum Dis 1992;51(1):123-125.

 

10. Cerutti F, Urbino A, Sacchetti C, Palomba E, Zoppo M, Tovo PA. Selective IgA deficiency in juvenile-onset insulin-dependent diabetes mellitus. Pediatr Med Chir 1988;10(2):197-201.

 

11. Cunningham-Rundles C.Hematologic complications of primary immune deficiencies. Blood Rev 2002;16(1):61-64.

 

12. Chapel HM, Webster ADB, Asesment of the immune system. Ochs HD, Smith CIE, Puck JM. Primary immunodeficiency diseases. A molecular and genetic approach. Oxford: Oxford University Pres 1999;419-431.

 

13. Truedsson L, Baskin B, Pan Q, Rabbani H, Vorechovsky I, Smith CIE, Hammarstörm L. Genetics of IgA deficiency. APMIS 1995;103:833-842.

 

14. Hammarstörm L, Smith CIE, Berg U. Captopril induced IgA eficiency. Lancet 1991;336:436.

 

15. Halliwell B; Gutteridge JMC, Cross CE. Free radicals, antioxidants, and human disease: Where are we now? J Lab Clin Med 1992;119(6):598-620.

 

16. Cuningham-Rundles C. Common Variable immunodeficiency. In: Stiehm ER, Ochs HD, Winkelstein JA, eds. Immunologic Disorders in Infants and Children.5th ed. Elsevier; 2004,p.374-80

 

17. Nijenhuis T, Klasen I, Weemaes CM, et al. Common Variable immunodeficiency (CVID) in a family: an autosomal dominant mode of inheritance. Neth J Med 2001; 59:134-9.

 

18. Jin H, Webster AD, Vihinen M, et al. İdentification of Btk mutations in 20 unrelated patients with X-linked agammaglobulinaemia (XLA). Hum Mol Genet 1995; 4:693-700.

 

19. Castigli E, Geha RS. Molecular basis of common variable immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol 2006; 117:740-6.

 

20. Kopecky O, Lukesova S. Genetic defects in common variable immunodefiency. Int J Immunogenet 2007; 34:225-9.

 

21. Grimbacher B, Hutloff A, Schlesier M, et al. Homozygous loss of ICOS is associated with adult-onset common variable immunodeficiency. Nat Immunol 2003; 4: 261-8.

22. Salzer U, Maul-Pavicic A, Cunningham- Rundels C, et al. ICOS deficiency in patients with common variable immunodeficiency. Clin Immunol 2004; 113: 234-40.

 

23. Salzer U, Chapel HM, Webster AD, et al. Mutations in TNFRSF13B encoding TACI are associated with common variable immunodeficiency in humans. Nat Genet 2005; 37:820-8.

 

24. Garibyan L, Lobito AA, Siegel RM, et al. Dominant-negative effect of the heterozygous C104R TACI mutation in common variable immunodeficiency (CVID). J Clin Invest 2007; 117:1550-7.

 

25. Goldacker S, Warnatz K. Tackling the heterogeneity of CVID. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2005; 5:504-9.

 

26. Van Zelm MC, Reisli I, van der Burg M, et al. An antibody-deficiency syndrome due to mutations in the CD 19 gene. N Engl J Med 2006; 354:1901-12.

 

27. Knight AK, Radigan L, Marron T, et al. High serum levels of BAFF, APRIL, and TACI in common variable immunodeficiency. Clin Immunol 2007; 124:182-9.

 

28. Sarantopoulos S, Stevenson KE, Kim HT, et al. High levels of B-cell activating factor in patients with active chronic graft-versus-host disease. Clin Cancer Res 2007; 13:6107-14.

 

29. Jaffe JS, Eisenstein E, Sneller MC, Strober W. T-cell abnormalities in common variable immunodeficiency. Pediatr Res 1993;33(Suppl).24-28.

 

30. North ME, Webster ADB, Farrant J. Defects in proliferative responses of T cells from patients with common variable immunodeficiency on direct activation of protein kinase C.Clin Exp Immunol 1991;85:198-201.

 

31. Kruger G,Welte K, Ciobanu N, Cunningham-Rundles C, Ralph P, Venuta S, Feldman S, Koziner B, Wang CY, Moore MAS, Mertelsmann R. Interleukin-2 correction of defective in vitro T-cell mitogenesis nin patiens with common varied immunodeficiency. J Clin Immunol 1984;4:295-303.

 

32. Sneller MC, Strober W. Abnormalities of lymphokine gene expression in patiens with common variable immunodeficiency. J Immunol 1990;144:3762-3769.

 

 

33. Farrington M,Grosmaire LS, Nonoyama S, Fischer SH, Hollenbaugh D, Ledbetter JA, Noelle RJ,Aruffo A,Ochs HD.CD40 ligand expression is defective in a subset of patients with common variable immunodeficiency. Proc Natl Acad Sci USA 1994;91:1099-1103.

 

34. Gordon J,Millsum MJ, Guy GR, Ledbetter JA. Synergistic interaction between interleukin 4 and anti-Bp50 (CDw40) revealed in a novel B cellm restimulation assay. Eur J Immunol.1987;17:1535-1538.

 

35. Pastorelli G,Roncarolo MG, Touraine JL, Rousset F, Pene J, De Vries JE. Interleukin-4 suppresses immunoglobulin production by peripheral blood lymphocytes of patiens with common variable immunodeficiency (CVI) induced by supernatants of Tcell clones. Clin Exp Immunol 1989;78:341-347.

 

36. Hermaszewski RA, Webster ADB. Primary hypogammoglobulinemia: A survey of clinical manifestations and complications. QJ Med 1993;86:31-42.

 

37. Ricardo U,Sorenson MD, Cleveland Moore MD. Antibody deficiency syndromes. 2000;47(6):1225-1252.

 

38. Cunningham-Rundles C. Clinical and immunologic analyses of 103 patients with common variable immunodeficiency. J Clin Immunol 1989;9:22-33.

 

39. Hausser C,Virelizer JL, Buriot D.Common variable hypogammaglobulinemia in children: Clinical and immunologic observations in 30 patiens. Am J Dis Child 1983;137:833-837

 

40. Dukes RJ, Rosenow EC, Hermans PE. Pulmonary manifestations of hypogammaglobulinemia. Thorax 1978;33:603-607.

 

41. Samuelson A, Borelli S, Gustafson R. Characterization of Haemophilus influenzae isolates from the respiratory track of patients with bprimary antibody deficiencies: Evidence for persistent colonizations. Scand J Infect Dis 1995;27:303-313.

 

42. Hammarrstrom L, Smith CIE. Genetic approach to common variable immunodeficiency and IgA deficiency. In Ochs HD, Smith CIE, Puck JM. Primary Immunodeficiency Diseases: A Moleculer and Genetic Approach. New York, Oxford University Pres 1999;205-262.

 

43. Fasano MB. Risk and benefit of intravenous immunoglobulin treatment in children. Curr Opin Pediatr 1995;7:688-694.

 

44. Buehring I, Friedrich B, Schaaf J, Schmidt H, Ahrens P, Zielen S. Chronic sinusitis refractory to Standard management in patients with with humoral immunodeficiencies. Clin Exp Immunol 1997;109:468-472.

 

45. Sicheree SH, Winkelstein JA. Primary immunodeficiency diseases in adults. JAMA 1998;279:58-61.

 

46. Lewkonia RM, Gairdner D, Doe WF. IgA deficiency in one of identical twins. Br Med J 1976;1:311-313.

 

47.  Fasano MB, Sullivan KE, Sarpong SB. Sarcoidosis and common variable immunodeficiency. Report of 8 cases and review of the literature.Medicine   1996;75:251-261.

 

48.  Kinlen LJ,  Webster ADB,  Bird AG.  Prospective study of cancer in patients with hypogammaglobulinemia. Lancet 1985;1:263-266.

 

49. Cunningham-Rundles C, Siegal FP, Cuningham-Rundles S. Incidence ofcancer in 98 patients with common variable immunodeficiency. J Clin Immunol 1987;7:294-299.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tablo-1: YDİY’in ayırıcı tanısında düşünülmesi gereken

               hümoral immun yetmezlikler

 

X’e bağımlı agamaglobulinemi

Hiper IgM sendromu

Ig ağır-zincir gen delesyonları

Otozomal resesif alfa zincir eksikliği

Ig A eksikliğinin eşlik ettiği ya da etmediği IgG alt gruplarının selektif eksikliği

Antikor yapım bozuklukları

Ig A eksikliği

Süt çocuğunun geçici hipogamaglobulinemisi

Otozomal resesif geçişli agamaglobulinemi