SİGARA VE İMMÜNİTE

 

Sigaranın, solunum yolu enfeksiyonları, kanser ve ateroskleroza eğilimi artırdığı, aynı zamanda AIDS’in hızlı klinik progresyonunda da önemli role sahip olduğu çeşitli çalışmalarda gösterilmiştir. Sigaranın immun sistemi baskılayıcı etkisi nedeniyle bu tür sistemik hastalıklara yol açtığı düşünülmektedir. Sigara hücresel immünite elemanı olan T hücrelerinin çoğalımını baskılamakta; doğal öldürücü hücreler (natural killer) ve alveolar makrofaj fonksiyonlarını etkilemekte; Ig G ve Ig A’nın serum düzeylerinde düşüklüğe neden olmaktadır (1).

 

Sigaranın solunum sistemi enfeksiyonlarına eğilimi artırma nedenleri arasında, en önemlilerinden birisi T hücre yanıtının baskılanmasıdır. T hücre yanıtının  baskılandığı durumlarda humoral immünite de dolaylı olarak negatif yönde etkilenmektedir. Tütün flavinoidlerinin prolizisi sonucu ortaya çıkan hidrokinon (HQ) ve katekol, T hücresinin IL-2 ye bağlı olarak çoğalmasını baskılamakta ve hücrenin S fazına girmesini engellemektedir. Sigaradaki katranın, ribonükleotid redüktaz enzimini inhibe ederek lenfosit proliferasyonunu inhibe ettiğini gösteren çalışmalar mevcuttur. Bu enzim inhibisyonu için 2 yada 3 sigara içilmesi yeterli olup, inhalasyon havasında bulunan bu maddeler bir dahaki sigara içimine kadar bu inhibisyonu devam ettirmekte ve her tekrar edilen sigara içimi ile bu kısır döngü sürdürülmektedir. Hidrokinon (HQ)  hücre içinde bir nükleer transkripsiyon faktörü olan NF-kb’nin aktivasyonunu engelleyerek, hücrenin G1 fazından S fazına geçişini engellemektedir. Hücre siklusu kontrol ağının bozulması aynı zamanda tümör progresyonu üzerinde de etkili olmaktadır (17).

 

Hayvan modelleri ve insanlar üzerinde yapılan çeşitli çalışmalarda sigaranın pulmoner T hücre yanıtında belirgin supresyona yol açtığı gösterilmiştir. Hidrokinon (HQ) ve katekol, reaktif oksijen ürünlerinin fazla miktarda oluşumunu sağlayarak DNA hasarına yol açmaktadır. In vitro koşullarda yapılan çalışmalarda 50 mM hidrokinon ve katekolün  DNA sentezini bloke ettiği gösterilmiştir.

Sigara içenlerin BAL (bronko-alveolar lavaj) örneklerinde, hidrokinon ve katekolün T hücrelerinin mitojenlere karşı olan proliferatif cevabını ve alveolar makrofajların sitokin (IL-1) üretim ve salımını  azalttığı; ayrıca yardımcı (helper ) ve baskılayıcı (supressör) T hücreleri arasındaki oranı değiştirdiği gösterilmiştir (5).

Bronş assosiye lenfoid doku (BALT), immün sistemin akciğerlerdeki komponentlerinden biri olup; follikül oluşturan  lenfosit toplulukları, yüksek endotelial venüller, intraepitelial lenfositler ve M hücrelerinden oluşmuştur. Ancak bazı çalışmalar BALT’ın sigara içen kişilerde saptanabileceğini, sigara alışkanlığı olmayan kişilerde ise mevcut olmadığını göstermiştir.  BALT’ın partikül şeklindeki antijenlere, özellikle sigara içerek inhale edilen antijenik yapıdaki moleküllere, karşı geliştiği belirtilmektedir (2-4).

 

Sigaranın periferik hava yollarında, özellikle subepitelyal bölgede, inflamasyona yol açtığı bilinmektedir.  Normal bir akciğerde goblet hücreleri santral hava yollarında saptanırken, periferik hava yollarında ise nadir olarak saptanır. Sigara içenlerde ise periferik hava yollarında goblet hücre popülasyonu yanında nötrofillerin  de arttığını görmekteyiz. Nötrofiller goblet hücrelerinin sekretuar fonksiyonunu arttırmakta ve aşırı mukus salınımına yol açmaktadır. Ayrıca santral, periferik havayolları, subepitel ve epitel dokusunda CD8 +  T hücre, makrofaj  infiltrasyonu akciğerdeki yaygın inflamasyonun kanıtlarıdır (6). Niewoehner ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada, akciğer fonksiyonları normal olan sigara içicilerin bronş epitelinde, makrofaj ve CD45 taşıyan hücrelerin arttığı gösterilmiştir. Astmatik hastalarda hava yollarının dış yüzeyi olan adventisya tabakasında bu inflamatuar hücrelerin birikimi gözlenirken, sigaraya bağlı obstrüktif akciğer hastalığı gelişen hastalarda ise, inflamasyonun iç yüzeyde olduğu ve hava yolunun çapının bu sebeple daraldığı bildirilmektedir (7).

 

Sigara içmek, 4000 in üzerinde biyoaktif partikülü duman şeklinde solumak demektir. Bu biyoaktif komponentler, konağın hücre içi ve hücre dışı  DNA P-450 ve glutatyon transferaz gibi detoksifikasyon sistemleriyle etkileşime girmektedir. Böylece oksidatif kaynaklı bir stres meydana getirilmekte ve immün sistem aktivasyonu ile inflamatuar sistem devreye sokulmaktadır. Sigara içenlerde, dolaşımdaki makrofajların sayısının arttığı ve bu hücrelerden oksijen radikal salınımının arttığı gösterilmiştir (8). Çeşitli çalışmalarda sigara içimi ile endotele, trombosi ve lökosit adezyonunun  arttığı, trombositlerin agregasyonunun kolaylaştığı ve bu yolla sigaranın ateroskleroza zemin hazırladığı gösterilmiştir. Yine bu kişilerde C-reaktif protein,  interselüler adezyon molekülleri  ve nötrofil sayısının artışı ile aterosklerozdan dolayı mortalitede artış arasında pozitif bir korelasyon olduğu gösterilmiştir.  Ateroskleroz plağında bu inflamatuar reaksiyonların progresyonu, plağın rüptürüne ve tromboza yol açabilmektedir. İnflamasyon ve beraberinde eşlik eden pro-oksidan proçes, aynı zamanda karsinogenezisin pek çok evresinden de sorumlu tutulmaktadır (9).

Kronik obstrüktif akciğer hastalığının (KOAH)  gelişmesinde en önemli faktörlerden biri, bilindiği gibi, sigara içmektir. Proteaz ve antiproteazlar arasındaki denge, patogenezdeki faktörlerden biridir. Yine bu denge içerisinde de, oksidatif sistemi devrede görmekteyiz. Oksidatif stresin, akciğer makrofajlarının nükleer ve mitokondrial genomlarında genetik hasara yol açtığı bildirilmektedir (10).

 

Yoğun sigara içenlerde mukozal yüzeylerde bulunan sekretuar Ig A’nın azaldığı, yine bu kişilerde epitelyal baş ve boyun tümörlerinin görülme olasılığının arttığı belirtilmiştir. Sigara içen bireyler üzerinde yapılan bir başka çalışmada, mukozal yüzeyden ve bronko-alveolar lavaj ile alınan  materyellerde sekretuar Ig A’nın azaldığı ve lokal antikor düzeylerinin yetersiz olduğu gösterilmiştir. Sigara içimi immüniteyi direk yolla etkilediği gibi; mukus yapımı, serbest oksijen radikali  üretimi gibi sekonder faktörlerin yapımını da değiştirerek, indirekt yolla vücudun savunma mekanizmalarını bozmaktadır.

 

Sigara içimi ile pek çok  kanserojen madde vücuda alınmakta olup, bunlardan birisi de polisiklik hidrokarbonlardır (PAH) . PAH grubu elemanı olan benzopyrene, sitokrom P450 (CYP) ile katalize edilmekte, daha sonra hücre DNA’sına bağlanmaktadır. Doku DNA’ larında bu toksik madde seviyesi karsinojen maddeye ne kadar maruz kalındığı hakkında bize kantitatif bilgi verebilmektedir. Bronkoalveolar makrofajlar (BAM), inhale partiküllere karşı defansta oldukça önemli immün sistem elamanlarıdır. BAM’daki bu karsinojen maddelerin metabolizması ve bioaktivasyonu kanser etiyolojisinde oldukça önemlidir. Son yapılan çalışmalarda CYP enzimlerinden olan CYP1 A1, CYP1 B1, CYP3 A4 ve CYP3 A5'in, PAH  prokarsinojenlerini aktive ederek, akciğer kanser oluşumunda rol oynadığı belirtilmektedir (15).

 

Sıçanlar üzerinde yapılan bir çalışmada, sigaranın majör komponentlerinden biri olan nikotine, kronik olarak maruz kalım durumlarında antikor yapımının ve antijene bağlı T hücre sinyalizasyonunun  inhibe edildiği gösterilmiştir. Ayrıca inozitol-1,4,5-trifosfat (IP3) ve sensitif intraselüler kalsiyum depolarında azalma; bunun sonucunda T hücre fonksiyonlarında bozulma meydana geldiği bildirilmiştir. Kalsiyum depoları, hücrenin  nükleusu ile sitoplazması arasındaki iletişim için kritik derecede önemli olup, eksikliğinde hücrenin G0/G1 fazından S fazına geçişi bloke olmaktadır. Yine uzun süre nikotine maruz kalındığı durumlarda, T hücre anerjisinin geliştiği de bildirilmektedir (11).

 

Langerhans hücreleri, oral mukoza ve derinin epitel tabakasında yerleşimli, immün sistemin oldukça önemli elemanlarından biri olup, lenfosit aktivasyonu ve antijen sunumuyla ilgilidir. Hücresel immünitenin önemli komponentlerinden biri olan langerhans hücrelerinin, viral, fungal infeksiyonlar ve neoplastik değişikliklerin engellenmesinde de oldukça önemli görevleri vardır.  Yaşla birlikte hücresel immünitede ve onun komponentlerinden biri olan langerhans hücrelerinde sayı ve fonksiyonca azalma meydana geldiğinden, yukarıda bahsedilen enfeksiyonlar ve maligniteye eğilim artmaktadır (12-13). Yapılan çalışmalarda sigara içen kişilerde, oral kavite ve dudakta, epitel langerhans hücre sayısında belirgin azalma olduğu ve bu etkinin yaşla birlikte görülen azalmadan daha ciddi olduğu belirtilmiştir. Oral mukoza, sigaradaki kanserojen maddelerden benzopyrene karşı geçirgendir. Langerhans hücreleri ise savunmada oldukça önemli lokal immün sistem elemanı olarak görev yapmaktadır. Oysa sigara içenlerde, sigara; bu hücrelerin azalmasına ve fonksiyonlarının bozulmasına; dolayısıyla lokal bariyerin kırılmasına yol açmaktadırlar. Sigara içen kişilerde oral mukoza ve servikal mukoza kanserlerinin sigara içmeyenlere göre daha sık görülme nedenlerinden birisinin, langerhans hücrelerindeki azalmaya bağlı olduğu bildirilmektedir (14).

 

Sigara içenlerde periodontitis gelişme olasılığı, içmeyen bireylere göre daha yüksektir. Periodontitisli sigara içen bireylerin salya ve ağız çalkalama suyunda bakılan nötrofil sayısı ve elastaz seviyesinin düşük olduğu gösterilmiştir. Elastaz enziminin periodontitisden korunmada ve hastalığın iyileşmesinde önemli bir rolü vardır. Sigara içenlerde doku onarımının geciktiği ve tam olmadığı yönündeki yayınlar bu enzimin rolünü açığa koymaktadır. Sigara damar duvarlarında konstrüksiyona ve permeabilitede azalmaya; bu durum ise nötrofillerin migrasyonunun bozulmasına yol açmaktadır. Sigara aynı zamanda, nötrofil kemotaksisini inhibe etmekte, hücre membranını paralize etmektedir. Tüm bu negatif etkiler nötrofil fonksiyon bozukluğuna  yol açmaktadır (16).

 

Sonuç olarak; sigaranın  immün sistemde baskılayıcı etkisi özellikle T, B hücreleri ve makrofajlar üzerine olmaktadır. Hücresel, humoral ve fagositer immün sistem hücrelerinin fonksiyonlarını, özellikle çoğalma kabiliyetlerini, bozarak vücudun defans mekanizmalarını kırmakta, bu yolla tekrarlayan kronik enfeksiyonlar, kanser ve ateroskleroz gibi hastalıklara yol açmaktadır.

 

 

 

 

 

KAYNAKLAR

 

1.      Srivastava ED, Barton JR, O’Mahony S, et al. Smoking, humoral immunity, and ulcerative colitis. Gut 1991; 32: 1016-1019.

2.      Pabst R. Is the bronchus-associated lymphoid tissue (BALT) an integral structure of lung in normal mammals, including humans? Am J Respir Cell Mol Biol 1990; 3: 131-5.

3.      Richmond I, Pritchard GE, Ashcroft T, Avery A, Corris PA and Walters EH. Bronchus associated lymphoid tissue (BALT) in human lung: its distribution in smokers and non-smokers. Thorax 1993;48:1130-34.

4.      Jensen EJ, Dahl R, Steffensen F. Bronchial reactivity to cigarette smoke relation to lung function, respiratory symptoms, serum-immunoglobulin E and blood eosinophil and leukocyte counts. Respir Med 2000; 94: 119-127.

5.      Yamaguchi E, Itoh A, Furuya K, Miyamoto H, Abe S and Kawakami Y. Release of tumor necrosis factor-a from human alveolar macrophages is decreased in smokers. Chest 1993; 103:479-83.

6.      Saetta M, Turato G, Baraldo S et al. Goblet cell hyperplasia and epithelial inflammation in peripheral airways of smokers with both symptoms of chronicbronchitis and chronic airflow limitation. Am J respir Crit Care Med 2000; 161: 1016-21.

7.      Niwoehner DE, Kleinerman J, Rice DB. Pathologic changes in the peripheral airways of young cigarette smokers. N Engl J Med  1974;291:755-58.

8.      Hampton MB, Kettle AJ, Winterbourn CC. Inside the neutrophil phagosome: oxidants, myeloperoxidase and bacterial killing. Blood 1998; 92: 3007-17.

9.      Dong ZM, Wagner DD. Lekocyte-endothelium adhesion molecules in atherosclerosis. J Lab Clin Med 1998; 132: 369-75.

10. Cross CE, Traber M, Eiserich J and Vliet AVD.  Micronutrient antioxidants and smoking. British Medical Bulletin 1999; 55(3): 691-704.

11. Kalra R, Singh SP, Savage SM, et al. Effects of cigarette smoke on immune response: Chronic exposure to cigarette smoke impairs antigen mediated signaling in T cells and depletes IP3-sensitive Ca2+ stores. J PET 2000, 293: 166-171.

12. Gilchrest BA, Murphy GF, Soter NA. Effect of chronological aging and ultraviolet irradiation on human Langerhans cells in human epidermis. J Invest Dermatol 1982;79:85-8.

13. Thiers BH, Maize JC, Spicer S, Cantor AB. The effect of aging and chronic sun exposure on human Langerhans cell populations. J Invest Dermatol 1984; 82:223-6.

14.  Cruchley AT, Williams DM, Farthing PM, Speight PM, Lesch CA, Squier CA. Langerhans cell density in normal oral mucosa and skin: relationship to age, smoking and alcohol consumption. J Oral Pathol Med 1994; 23: 55-59.

15. Piipari R, Savela K, Nurminen T et al. Expression of CYP1A1, CYP1B1 and CYP3A, and polycyclic aromatic hydrocarbon-DNA adduct formation in bronchoalveolar macrophages of smokers and non-smokers. Int J Cancer 2000; 86: 610-16.

16. Pauletto N, Liede K, Nieminen A, Larjava H and Uitto VK. Effect of cigarette smoking on oral elastase activity in adult periodontitis patients. J Periodontol 2000;71:58-62.

17. McCue JM, Link KL, Eaton SS and Freed BM. Exposure to cigarette tarr ribonucleotide reductase and blocks lymphocyte proliferation. J Immunol 2000; 165: 6771-75.