WISKOTT ALDRICH SENDROMU

 

Wiskott Aldrich Syndrome

 

 

 

Şenay Yapıcı, S. Şebnem Kılıç*

 

 

Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, *Çocuk İmmünoloji Bilim Dalı

 

 

 

Yazışma Adresi: Dr. S. Şebnem Kılıç

Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi

Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı

Çocuk İmmünoloji Bilim Dalı

16059 Görükle Bursa

Tel: 0 224 295 04 18

Fax: 0 224 442 81 43

E-Posta: sebnemkl@uludag.edu.tr

 

                                                                     

 

                                                                                    

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

WISKOTT ALDRICH SENDROMU

 

ÖZET

Wiskott Aldrich Sendromu (WAS)  X’e bağlı resesif geçen,  mikrotrombositopeni,  egzema,  sekonder piyojenik enfeksiyonlar, otoimmün hastalıklar ve malinite riskinin arttığı iyi tanımlanmış immun yetmezlik sendromudur. WAS ve X’ e bağlı geçiş gösteren trombositopeniden sorumlu gen WASP genidir. WASP mutasyonlarının tipine göre hastalığın ağırlığı değişmektedir. WAS’lu olgularda kök hücre transplantasyonu, gen tedavisi kesin kür sağlar. Hastaların sekonder enfeksiyonların korunması ve profilaktik IVIG tedavisi beklenen yaşam süresini uzatmaktadır.  

 

Anahtar kelimeler: Wiskott Aldrich Sendromu,  trombositopeni,  immün yetmezlik.

 

 

 

 

 

Wiskott Aldrich syndrome

 

SUMMARY

The Wiskott Aldrich syndrome  (WAS)  is an X-linked recessive disorder associated with microplatelet thrombocytopeniae, eczema, recurrent infections and an increased risk of autoimmunity and lymphoreticular neoplasia.  Mutations of the WAS protein (WASP) cause WAS and X linked thrombocytopeniae. Hematopoietic stem cell transplantations or gene therapy is the only curative therapy for WAS patients. Improved antimicrobial therapy,  and prophylactic use of IVIG have markedly prolonged the life expectancy of WAS patients.

 

Key words: Wiskott Aldrich Syndrome, thrombocytopeniae, immunodeficiency

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

TARİHÇE

 

Wiskott  Aldrich  sendromu  (WAS),  tanımlanmış  ilk  immün  yetmezlik  sendromudur. İlk  kez 1937’ de  Wiskott  tarafından  üç  erkek  kardeşte  doğumdan  kısa  süre  sonra  ortaya  çıkan  trombositopeni,  kanlı diyare,  egzema  ve   tekrarlayan kulak  enfeksiyonları  ile  giden  bir  sendrom  olarak  tanımlanmıştır.1

1954’de  Aldrich  geniş  bir  ailede  etkilenen  erkek saptamış,  X’e  bağlı  genetik  geçişi       sendroma  eklemiştir. 2 İlerleyen yıllarda  klasik  bulguları  gösteren  hafif  olguların  yanında  yalnız  trombositopeni  ile  giden  daha  hafif  klinik  bulguları  olan  bu  tablo  X’e  bağlı  trombositopeni (XLT)  olarak  adlandırılmıştır. 2  1961’de  malignite  riskinin  artığı  gösterilmiştir. 31970’de mikrotrombositopeni  ve  trombositlerdeki  fonksiyon  bozuklukları  tanımlanmıştır. 4

 

 

PATOGENEZ

 

WAS proteininin  bulunduğu  hücreler  (WASP) ;  CD34+  hematopoetik  öncül  hücre,  trombositler,  NK hücreleri,  makrofajlar  ve  dendritik  hücrelerdir. 5 WASP’de  meydana  gelen  mutasyonlar  sonucu  WAS/XLT  gelişir. 1994’de  ilk  olarak  WASP geninin  X kromozomunun kısa kolundaki gen lokusu gösterilmiştir  (Xp11.22-p11.23). 6  WASP  502 aminoasitten oluşmakta  olup  54   kDalton ağırlığındadır. WASP  yapısında  bulunan  çeşitli  fonksiyonel  domainlerle hematopoietik  hücrelerde  aktin  polimerizasyonunun  regülasyonu,  hücre  zarından  aktin  iskelete  sinyal  iletimi,  fagositoz  ve  apopitozda  rol  almaktadır. 7

En fazla  hematopoetik  hücrelerde  eksprese  edilen  WASP,  hücre   yüzeyindeki  reseptörlerden,  aktin  iskelete  sinyal  iletiminde  rol  oynamakta  ve  normal  hücre  hareketini,  fagositozu  sağlamaktadır. 6

WASP  geninde  birbirine  benzer,  yaklaşık  400  mutasyon  tanımlanmıştır. 8 Mutasyonlar  en  sık,  N  terminal  bölgesindeki  ilk  dört  aksonda  oluşmaktadır. 8 WASP  gen mutasyonunda  hücre  sinyal  iletiminde, hücre  polimerizasyonunda,  hücre  hareketinde  (motilite)  ve  fagositozda  defektler  oluşur. Mutasyonların  tipi  hastalığın  ağırlığı  ile ilişkilidir. 9 WAS/XLT  olan  48  aile  üzerinde  yapılan  bir  çalışmada,  hafif  hastalığı  olanlarda,  mutasyonların  ilk  üç  aksonda  oluştuğu  görülmüş (missense  mutasyonlar). Yine  aynı  çalışmada,  oluşan  bu  mutasyonların  daha  çok  WASP ’nin  ekspresyonunda  azalma  ile  sonuçlandığı  görülmüştür. Daha  kompleks  mutasyonlar (azalma ya da eklenme şeklinde) daha  ağır  hastalık  formu  ile  ilişkili  bulunmuş. 10 Özellikle  WAS  geninin  C terminal  bölgesini  etkileyen  mutasyonlar,  proteinin  etkisinde  belirgin  bozulma  ile  sonuçlanmakta  ve  ağır  tablolara  neden  olmaktadır.

WASP’nin  ekspresyon  bozukluğunda;  fagositoz,  bağışıklık  sistem  hücrelerinin  hareket  ve  aktivasyonunda  bozukluk,   trombosit  anomalileri görülmektedir. 11 WAS’lu  hastaların  periferik  kan  makrofaj  ve  monositleri,  fagositoz  açısından  in  vitro  olarak  incelendiğinde   Fc  ilişkili  fagositozda bozukluk  olduğu  gözlenmiştir.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bağışılık  hücrelerinin hareketlerinde bozulma:

Enflamatuvar  olaylarda  ve  normal  immun  hücre  hemostazında,  kimyasal  uyaranlara  yanıt  olarak  immun  sistem  hücrelerinin  enflamasyon  bölgesine  hareketi  önemlidir. Bu  hareket,  normal  hücre  iskelet  yapısı  ile  olabilmektedir. İn  vitro  çalışmalarda  özellikle  makrofaj  ve  nötrofillerde  kemotaktik  cevapların  belirgin  olarak  bozulduğu  görülmüştür.  WAS’lu hastalarda,  B  lenfositlerin  öncü  hücreleri  üzerinde  yapılan  çalışmalarda,  anormal  iskelet  yapısı  olduğu,  hücre  sinyal  mekanizmalarında  ve  hücrenin  çoğalma  yanıtlarında  patolojiler  olduğu  gösterilmiştir. 12

WASP,  megakaryositlerden  trombosit  oluşumunda,  dolaşımdaki  trombosit  bütünlüğünün  ve  doku  hasar  bölgesine  trombosit  agregasyonunun  sağlanmasında  rol almaktadır. Ayrıca yine  bu hastaların  megakaryositlerinin,  anormal  hücre  iskelet  yapısına  sahip  olduğu  gösterilmiştir. İn  vivo  olarak  yapılan  çalışmalarda,  küçük  trombositlerin,  dolaşımda  hasara  uğraması  sonucu  meydana  geldiği  görülmüştür. Splenektomi  olan  hastalarda,  hem  trombosit  sayısının  hem  trombosit  hacminin normale  yaklaştığı  saptanmıştır.

 WASP  NK  hücre  toksisitesi  için  gerekli  bir  moleküldür. WAS’lı  olgularda  kanser  gelişimindeki  artıştan  NK  hücre  sitotoksisitesindeki  azalma  da  sorumlu  tutulmaktadır. 

 

 

KLİNİK BULGULAR

 

Klasik  WAS  trombositopeni,  egzema  ve  tekrarlayan  piyojenik  enfeksiyonlarla  karakterizedir. 2 Ancak  tüm  olguların  %30’nu  klasik form  oluşturmaktadır. WAS,  105 – 106  canlı doğumda bir görülür.  Avrupa  toplumunda  sıklığı  1:250 000’dir.

İlk  bulgular   çoğu hastada  genellikle  doğumda  mevcuttur.  Bunlar  arasında  peteşi,  ekimoz,  kanlı  diyare,  intrakranial kanama  sayılabilir. Enfeksiyonlar trombositopeni ve kanamaya eğilimi artırır. WAS/XLT ‘lu  olguların % 30’unda  yaşamı  tehdit  eden  ağır  gastointestinal  ve  intrakranial  kanamalar  görülebilir. 13

Egzema

Klasik  WAS’nun  önemli  bulgularından  biridir. Hafif  ya da  ağır  formlar  olup,    genellikle  yaşamın  ilk  yılında  ortaya  çıkmaktadır. Birçok olguda tedaviye dirençlidir. Yapılan  bir  çalışmada  hastaların %81’inde  egzema  rapor  edilmiştir. Egzemalı  bölgelerde  sekonder  enfeksiyonlar gelişebilir.

İmmün Yetmezlik

Hücresel  ve  humoral  immun  yetmezlikten  dolayı,  enfeksiyonlar  sıktır. Özellikle  süpüratif  orta  kulak  enfeksiyonları,  yaşamın  ilk  6  ayı  içinde  ortaya  çıkmaktadır. Tekrarlayan  sinopulmoner  ve  fırsatçı  enfeksiyonlar  hastalığın  klinik  bulgularındadır. Varicella (suçiçeği)  enfeksiyonu  genellikle  sistemik  komplikasyonlarla  ağır  seyreder. Bu  nedenle  suçiçeği  enfeksiyonunun  tedavisinde  asiklovir,  yüksek  doz  İVİG  ve  varicella-zoster immunglobulini   kullanılır.  Tekrarlayan  Herpes  simplex  enfeksiyonları hastaların  %  12’ sinde,  P.jiroveci  pnömonisi    % 9  oranında  rapor  edilmiştir. Fungal  enfeksiyonlar  göreceli  olarak  daha  az  görülmektedir  ve  genellikle  candida  enfeksiyonları  şeklindedir.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Otoimmun  hastalıklar,

Hastaların %40’nda  görülür. En  sık  olarak,  otoimmun  hemolitik  anemi  (Coombs pozitif),  Henoch  Schönlein  purpurası,  enflamatuvar  barsak  hastalığı,  enflamatuar poliartrit,  kronik  glomerülonefrit  (immun  kompleks  hastalığı)  şeklinde  karşımıza çıkar. 14

Malinite

 Sullivan  ve  arkadaşlarının  yaptığı  geniş  bir  çalışmada,  hastaların  % 13’ ünde   malinite  rapor  edilmiştir. 4 Çocuklarda  genellikle  sıklığı  az  olup,  daha  fazla  adolesan  ve  genç  erişkinlerde  görülmektedir. Lenforetiküler  kökenli  maliniteler,  diğer  immün  yetersizliklerin  çoğunda  olduğu  gibi  en  sık  rastlanılan  kanser  türüdür. WAS’ da  klinik  seyir  ve  semptomlardaki  heterojeniteyi  göz  önüne  alarak  fenotipi  belirlemeye  yönelik   bir  klinik  skorlama  sistemi  geliştirilmiştir. (Tablo 2) Bu tabloya  göre  mikrotrombositopenisi  dışında  semptom  ve  klinik  bulgusu  olmayan   olgular  skor-1 (XLT);  hastalığın  en  ağır  formunu oluşturan  egzema  ve  tekrarlayan  enfeksiyonlara  otoimmun  hastalık  tablosunun  eşlik  ettiği olgular  ise  skor-5  olarak sınıflandırılmıştır. 4 

 

 Tablo 2. WAS ve XLT’de skorlama

 

Hastalık bulguları

XLT

 

KLASİK

WAS

 

Skor

1

2

3

4

5

Trombositopeni

  +

+

+

+

+

Egzema

-

-/+

+

++

-/++

İmmun yetersizlik

-

-/+

+

++

-/++

Otoimmünite ve/veya malinite

-

-

-

-

+

 

 

LABORATUVAR  BULGULARI

 

Trombositopeni  ve  küçük  trombosit  hacmi, WAS’ nun  sabit  bulgularından  biridir. Yapılan  retrospektif  bir  çalışmada,  hastaların  % 84 ’ünde  trombositopeni  saptanmıştır. 10 Trombosit  sayısı,  genellikle  50 000 /mm3  veya  daha  düşük  düzeylerdedir. Ortalama  trombosit volümü,  genellikle  3.8 - 5fl  arasındadır ( Normal: 7-10.5 fl ). Kemik iliğinde megakaryosit sayısı  normaldir. Mikrotrombositopeni antikora  bağlı  gelişen  trombositopeniden  bağımsız  olup  IVIG  ve  steroid  tedavisine  genellikle yanıt  vermez. Splenektomi  sonrası trombosit  sayı  ve  hacminde  artış görülür.

 

 

 

 

 

 

 

WAS’da  görülen  laboratuvar  bulguları.

 

·               Trombositopeni ( <  70.000 / mm3)

·               MPV’ de azalma

·               Progresif lenfositopeni

·               Normal ya da azalmış  Ig G

·               Azalmış Ig  M,  artmış  Ig A  ve  Ig E  düzeyleri

·               Polisakkarit  antijenlere   azalmış lenfoproliferatif  yanıt

 

·               Doğal  öldürücü  (NK)  hücre  aktivitesinde  azalma

·               Monosit  kemotaksisi  ve  fagositozda  azalma

·               CD43  ekspresyonunda  azalma

 

 

 

WAS’ da  immun  yetmezliğin  derecesi  değişkendir. Bu  durum  T  ve  B  hücre  fonksiyonlarının etkilenme  oranı  ile  ilişkilidir. Süt  çocukluğu  döneminde,  dolaşan  lenfosit  sayısı genellikle  normaldir. Lenfopeni,  yaşamın  6.  yılından  sonra  sıktır  ve  T  hücre  eksikliğinden  dolayıdır. 5,8

Bazı antijenlere  antikor  yanıtı  normal  olabilirken  bazı  antijenlere  ise  yetersizdir.

 Özellikle  polisakkarit  antijenlere  karşı  antikor  yanıtı  belirgin  olarak  bozulmuştur. 8 Hastaların  %50’sinden  fazlasında,  difteri,  tetanoz  toksoid  aşılarına ve  Hib  aşısına  karşı  antikor  yanıtının  bozuk  olduğu  gösterilmiştir. Canlı virüs aşılarına karşı antikor yanıtları genellikle normaldir.

Anormal  T  hücre  fonksiyonu,  mitojenlere  azalmış  lenfosit  yanıtı  ile  birliktedir. Hastaların  % 90’nında,  gecikmiş  tip  hipersensitivite  reaksiyonlarını  gösteren  deri  testleri(Candida, PPD ) anormaldir. Dolaşan  nötrofil  sayısı,  dokulara  nötrofil  göçü  ve  nötrofillerin fagositoz  ve  bakterisidal  aktivitesi  genellikle  normaldir. İn  vitro  olarak  nötrofil  ve monosit  kemotaksisinin  yetersiz  olduğu  gösterilmiştir.

 

TANI

 

Konjenital veya  erken  başlangıçlı  mikrotrombositopeninin  görüldüğü  her  erkek  olguda  WAS  tanısı  düşünülmelidir. X’ e bağlı  geçiş  gösteren  bu  hastalıkta  aile öyküsünün varlığı  tanıyı  kolaylaştırır. Hastalığın  tanısında  Avrupa  İmmün  Yetersizlik  Topluluğu  (ESID)  ve  Amerikan  İmmün  yetersizlik  grubunun  (PAGID) ortaklaşa  belirlediği  kriterler  kullanılmaktadır. 15

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tablo 4. WAS’DA TANI KRİTERLERİ (ESID+PAGID)

–                                             Kesin

•                                                                     Konjenital trombositopeni ( trombosit sayısı < 70000/ mm3) ve küçük trombositleri olan erkek olguda  aşağıdakilerden en az birinin olması

–                                                                                             WASP mutasyonu

–                                                                                             Lenfositlerde Northen Blot’la WASP mRNA yokluğunun gösterilmesi

–                                                                                             Lenfositlerde WASP ekspresyonunun olmaması

–                                                                                             Maternal kuzen, yeğen veya  dayıda mikrotrombositopeni varlığı

–                                             Kuvvetle mümkün

•                                                                     Konjenital trombositopeni (trombosit sayısı < 70000/ mm3) ve küçük trombositleri olan erkek olguda  aşağıdakilerden  en az birinin olması

–                                                                                             Egzema

–                                                                                             Anormal polisakkarit antikor yanıtı

–                                                                                             Tekrarlayan  bakteriyel/ viral enfeksiyonlar

–                                                                                             Otoimmun hastalıklar

–                                                                                             Lenfoma,  lösemi veya beyin tümörü

–                                             Mümkün

•                                                                     Mikrotrombositopenisi olan veya trombositopeni nedeniyle splenektomi yapılmış erkek olguda aşağıdakilerden   en az biri

–                                                                                             Egzema

–                                                                                             Anormal polisakkarit antikor yanıtı

–                                                                                             Tekrarlayan  bakteriyel/ viral enfeksiyonlar

–                                                                                             Otoimmun hastalıklar

–                                                                                             Lenfoma,  lösemi veya beyin tümörü

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Prenatal  tanı,  mutasyonların  bilindiği  ailelerde  koryonik  villüs  örneklemesi  veya amniosentezle;  mutasyonların  bilinmediği  olgularda  ise  maternal  ve  fetal  kan örneklerinde  sekans  analizi  ile  mümkündür.

 

TEDAVİ VE PROGNOZ

Klasik  WAS  olgularında  prognoz  kötüdür.  1960’lı  yıllarda  WAS’lu  hastalarda  beklenen  yaşam  süresi   3 yıl  altında iken  1994’de bu hastalardaki ortalama yaşam süresi 11 yıla kadar yükselmiştir. Mortalite sebepleri arasında  enfeksiyonlar (%44),  kanama (%23),  malignensi (%26)  yer almaktadır.

WAS  olgularında  küratif  tedavi  yöntemleri  hematopoietik  kök  hücre  ve   gen  naklidir. 16  Bu  olguların çoğunda  immünglobulin  düzeyleri  nispeten  normal  olmasına  karşın,  defektif  spesifik  antikor  yanıtı  nedeniyle  profilaktik  intravenöz  immunglobulin  (IVIG) kullanılmaktadır.

Bakteriyel  enfeksiyonların  önlenmesinde  profilaktik  antibiyotiklerin  kullanımı  yararlı  olabilir. Kontrol altına alınamayan  kanamalarda  trombosit  transfüzyonları  verilebilir. Yüksek  doz  IVIG  ve  steroidler  kanamayı  kontrol  altına  almada  etkin  bulunmamıştır. 9 Splenektomi  kök  hücre  transplantasyonu  şansı  olmayan  ve  kanamanın kontrol altına alınamadığı olgularda düşünülebilir.  Egzemanın  tedavisinde  topikal   steroidler  ve nonsteroid  anti-inflamatuar ajanlardan yararlanılabilir.

 

GEN TEDAVİSİ

WAS tedavisinde gen tedavisi  üzerinde  çalışmalar devam etmektedir. WAS’lu  hastaların  T  hücrelerine  WASP  genini  içeren  retroviral  vektör  ile  WASP  geni  aktarılmış,  bu  şekilde oluşan transforme  T  hücrelerinde  WASP  geni  expresyonunun normal  bireylerdeki  gibi  olduğu  görülmüştür. Buna  ek  olarak;  transforme  T   hücrelerinin  fonksiyonel  olarak  normal  olduğu  gösterilmiştir.

Yapılan  hayvan çalışmalarında; WASP  geni  ekspresyonu düzeltildiğinde  WASP  defektif  hücrelerin  normal  matür  B ve T  hücrelere  dönüşmüş  olduğu   ve  T hücre  sinyalizasyonunun  düzelmiş  olduğu  saptanmıştır. İn  vivo  yapılan  çalışmalarda,  retroviral vektörler  aracılığıyla  hematopoetik  öncül  hücre nakli ile  WAS’da  görülen  hücre  sinyalizasyonunda  ve  hücre  fonksiyonlarında  düzelmeye  yol  açtığı  gözlenmiştir. 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

     KAYNAKLAR

1. Wiskott  A.  Familiarer,  Angebarener  Morbus  Werlhofi  Monatsschn   Kinderheilkd  1937; 68: 212-6.

2. Aldrich  RA,  Steinderg  AG, Campbell  DC.  Pedigree  demonstrating  a sex-linked  recessive condition characterized  by  draining  ears,  eczematoid  dermatitis  and bloody  diarhea.  Pediatrics  1954; 13: 133-9.

3. Sullivian  KE, Mullen CA, Blease RM,. A  multiinstitiuinal  survey  of  the  Wiskott  Aldrich  Syndrome .  J. Pediatr  1994; 125: 876-85

4. Cooper  MD, Chae  HP,  Lawman  JT,  . Wiskott Aldrich Syndrome. An  immunologic  deficiency  disease involving  the  afferent  limb of  immunity.  Am  J. Med  1968; 44: 499-513.

5. Ochs HD,  Rosen FS.  The Wiskott Aldrich Syndrome. In: Ochs HD,  Smith CIE,  Puck JM, editors. Primary Immundeficiency  Diseases;  A Molecular and Genetic Approach. 1st ed. Oxford, Oxford University  Pres; 1999; 292-305.

6. Derry JM, Ochs HD, Francke U. Isolation of a novel gene mutated in Wiskott  Aldrich Syndrome. Cell 1994; 78: 635-44.

7. Zhu  Q,  Watanabe  C,  Liu  T,  et al.  Wiskott  Aldrich Syndrome/ X-linked  thrombocytopeniae:  WASP  mutations,  protein expressions  and  phenotype.  Blood  1997; 90: 2680-9.

8. Orange  JS, Stone  KD, Turvey  SE, The Wiskott Aldrich Syndrome . Cell Mol  Life Sci 2004;61:2361-85.

9. Ochs HD. The  Wiskott Aldrich Syndrome. Clin Rev  Allergy  Immunol  2001; 20: 61-86.

10.Mullen CA, Anderson KD, Blease RM. Splenectomy and/or bone marrow transplantation in management of Wiskott Aldrich syndrome: long term follow up of 62 cases. Blood. 1993; 82:2961-2966

11. İmai K, Nanayama S, Ochs HD. WASP (Wiskott Aldrich Syndrome Protein)  gene mutations and phenotype. Curr  Opin  Allergy  Clin  Immunol  2003; 3:427-36.

12. Kawai  S,  Minegishi  M,  Ohashi  Y, et  al. Flow  cytometric  determination  of  intracytoplasmic  Wiskott- Aldrich  syndrome  protein  in  peripheral  blood  lymphocyte  subpopulations. J  Immunol  Methods  2002; 260: 195-205.

13.Rimm IJ, Rappeport JM. Bone marrow transplantation fort he Wiskott Aldrich sydrome. Long term follow-up. Transplantation. 1990; 50:617- 620.

14. Girad S, Mediani J, et  al. Autoimmunity in Wiskott Aldrich Syndrome: Risk factors, Clinical features and Outcome in a Single- center cohort of  55 patients.  Pediatrics  2003;111 (5):622-7.

15. Conley ME, Notarangelo  LD, Etzioni A. Diagnostic  criteria  for primary  immundeficiencies. Clin Immunol  1999;93:190-7.

16. Filipouchi AH,  Stone  JV, Tomany  SC,  et al. Impact of  donor type  on outcome of bone marrow  transplantation for Wiskott Aldrich Syndrome, collobarative study of the İnternational Bone Marrow  Transplant Registry and National Marrow Donor Program. Blood 2001; 97:1598-603.